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近年来以免疫检查点阻断（ICB immune checkpoint blockade）为代表的肿瘤免疫治疗在部分实体肿瘤病种如黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等取得重要突破[1
， 然而包括KEYNOTE-059、ATTRACTION-2 在内的多个临床研究报道PD-1 抗体在胃癌患者的后线治疗客观应答率仅约12% [2 3
。 胃癌患者肿瘤微环境中存在的复杂免疫限制因素和逃逸机制是制约ICB疗效的关键性原因 ， 因此迫切需要深入探索胃癌免疫微环境的特异性调控和干预靶点 。 现有胃癌免疫治疗的研究主要集中在肿瘤浸润性T细胞及其所介导的适应性免疫应答上 ， 然而对于肿瘤相关巨噬细胞（TAM tumor-associated macrophages）这一在胃癌微环境中占比更高的细胞群体仍然缺乏足够认识 。 TAM已被报道可通过干扰T细胞杀伤功能、影响DC抗原提呈效率、招募其他免疫抑制性细胞群体如Treg、MDSC等多种途径加剧免疫抑制 ， 因而对于胃癌免疫逃逸具有重要影响[4 5
。 尽管如此 ， 现阶段所公布的靶向TAM的抗体或小分子抑制剂的I/II期临床研究结果却不尽如人意[6 7
， 并且目前尚无针对性靶向胃癌微环境中TAM的有效策略 。 2022年12月2日 ， 南京大学魏嘉教授课题组在Cancer Immunology Research（IF=12）在线发表了题为 DKK1 Promotes Tumor Immune Evasion and Impedes Anti–PD-1 Treatment by Inducing Immunosuppressive Macrophages in Gastric Cancer 的研究论文 ， 揭示了胃癌免疫微环境全新调控靶点DKK1及其诱导巨噬细胞免疫抑制促进胃癌进展的新机制 ， 并且提出联合阻断DKK1与PD1是极具前景的胃癌免疫治疗新策略 。
首先 ， 研究人员通过收集所在中心约300例胃癌患者肿瘤样本 ， 并且结合TCGA-STAD、ACRG等公共数据库分析发现DKK1在胃癌肿瘤组织中显著高表达 ， 并且与患者较差的预后以及多项免疫指标（PDL1、TMB、MSI等）显著相关 。 这些临床分析结果均提示DKK1可作为胃癌患者免疫治疗应答及预后的潜在标志物 。 接下来研究人员开始评估靶向DKK1能否有效控制胃癌肿瘤的进展 。 研究人员建立了包括小鼠皮下、原位、腹腔转移、免疫缺陷在内的多个胃癌模型 ， 发现使用DKK1单克隆抗体mDKN-01治疗可有效控制多个胃癌模型的肿瘤进展 ， 同时具有良好的生物安全性 。 不仅如此 ， 研究人员还发现阻断DKK1后小鼠肿瘤局部的免疫微环境得到显著改善 ， 包括CD8+ T和NK细胞的浸润及杀伤水平增强、巨噬细胞M1/M2比例升高、DC浸润及抗原提呈能力增强等 。 因而提示DKK1可能是胃癌免疫治疗的潜在新靶点 。 为进一步探究阻断DKK1介导胃癌抗肿瘤效果及微环境改善的作用机制 ， 研究人员首先在胃癌模型中分别进行了CD8+ T、NK与TAM清除 ， 结果发现只有清除TAM可导致阻断DKK1的抗肿瘤作用失效 ， 提示其在DKK1介导的免疫调控中具有关键性作用 。 随后研究人员发现DKK1可直接刺激巨噬细胞向免疫抑制表型分化 ， 并且可通过与其表面受体CKAP4结合介导下游PI3K-AKT信号显著激活 。 此外 ， 在体外共培养模型中巨噬细胞经DKK1诱导后可显著下调CD8+ T和NK细胞的免疫激活marker表达与细胞因子释放水平 ， 进而阻碍其对于肿瘤细胞的杀伤能力 。 使用PI3K的小分子抑制剂则可有效扭转DKK1所介导的TAM免疫抑制功能 。 因此 ， 上述体内外研究提示胃癌细胞可通过分泌DKK1诱导巨噬细胞免疫抑制 ， 进而干扰CD8+ T和NK细胞的抗肿瘤免疫应答以最终促进胃癌免疫逃逸 。 最后 ， 考虑到TAM是限制胃癌患者PD-1抗体疗效的重要因素[8
， 研究人员还分别在鼠源以及人源化胃癌模型中评估了DKK1与PD-1的联合阻断效果 。 结果显示联合治疗的小鼠有近1/3肿瘤完全消退（CR） ， 并且还对于胃癌免疫微环境具有协同改善作用 。
总体来说 ， 该研究发现DKK1在胃癌肿瘤组织中特征性高表达 ， 并且可通过诱导TAM免疫抑制来进一步干扰杀伤性淋巴细胞的抗肿瘤激活 ， 从而导致胃癌的免疫逃逸和进展 。 这一发现首次揭示了DKK1对于TAM的调控作用 ， 为胃癌免疫微环境的负性调控机制带来了全新认识 ， 同时为胃癌免疫治疗领域提供了新的极具前景的联合干预策略 。 值得一提的是 ， 该项研究也直接推动了联合阻断DKK1和PD1用于进展期胃食管腺癌患者治疗的I/II期临床试验开展（NCT04363801） ， 该项临床试验目前正在进行中并且已取得积极进展 。
【参考文献】
1. Topalian S.L. C.G. Drake and D.M. Pardoll Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell 2015. 27(4): p. 450-61.
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