感染早期反应
图源：Scott Leighton
病毒进入人体后被浆细胞样树突状细胞（pDC）吞噬 ， 之后病毒的 RNA 被细胞中的蛋白质 TLR7 识别并结合 ， pDC 细胞也随之被激活 ， 分泌抗病毒因子（干扰素） 。 由于 TLR7 是由 X 染色体编码的 ， 而女性有两条 X 染色体 ， 故女性产生的免疫反应也更大；此外 ， 女性的雌激素也可使 pDC 细胞等免疫细胞的活性增强 。
先天免疫
图源：Scott Leighton
在参与先天免疫的细胞中 ， 如中性粒细胞 ， 面对病毒感染时 ， 女性比男性表现出更高的活性 。 这些细胞可以受到性激素的调节 ， 与男性相比 ， 女性的这些细胞可能具有更成熟的表型 ， 能够更好地应对病毒感染 。 此外 ， 其他免疫细胞 ， 如自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞 ， 也显示出性别差异 ， 这或许有助于解释女性中出现更强免疫反应的原因 。
适应性免疫
图源：Scott Leighton
病毒进入人体细胞之后 ， 除了启动先天免疫之外 ， 还会启动特异性免疫（适应性免疫） 。 此时 ， 被感染的细胞会将病毒抗原呈递给 T 细胞和 B 细胞 ， 引发 T、B 细胞免疫反应 。 其中 T 细胞会分化为 TH 细胞（辅助性 T 细胞 ， 可辅助激活 B 细胞）和 CTL 细胞（细胞毒性杀伤 T 细胞 ， 杀伤受感染的细胞） ， 而 B 细胞在 TH 细胞的辅助作用下 ， 也会分化成浆细胞 ， 从而产生针对病毒抗原的抗体 。 有研究表明 ， 在面对新冠病毒感染时 ， 女性产生的抗体高于男性并且 T 细胞响应也更强 。
免疫性别差异是怎样产生的？
近些年来 ， 随着对免疫性别差异的研究深入 ， 科学家渐渐地将这种差异归因于性激素浓度的变化 ， 即 ， 男性主要产生睾酮等雄性激素 ， 女性主要产生雌激素和孕酮 。
某些研究可以支持这一观点 。 有人发现 ， 提前使用雌激素刺激细胞 ， 可以降低细胞被艾滋病毒入侵的可能性 。 此外 ， 与男性免疫细胞相比 ， 女性中性粒细胞具有更成熟的表型 ， 能更好地对干扰素刺激做出反应 ， 并且使用雌二醇（最普遍的雌激素类型）来处理未成熟的中性粒细胞 ， 可将其表型推向成熟 。 进一步的证据则发现 ， 女性绝经后患某些疾病的风险会发生变化 ， 例如 ， 绝经后妇女对流感疫苗的免疫反应弱于绝经前妇女 。
类似的情况也发生在新冠病毒感染中 。 发表在 medRxiv 上的一项研究表明 ， 在相同年龄段中 ， 绝经后的女性比绝经前的女性更容易被新冠病毒感染 ， 并且可能引发更严重的症状；同时 ， 研究还指出 ， 45 岁以下服用含雌激素避孕药的女性比没有服用此类避孕药的女性其住院的可能性更低 ， 这似乎意味着雌激素可能有助于女性免受病毒感染 。
尽管激素可能起着重要作用 ， 但男女之间最根本的差异还是性染色体不一样 。 女性有两条 X 染色体 ， 一条 X 通常在发育早期被沉默或失活 。 但在 2018 年 ， 图卢兹 INSERM 病理生理学中心主任 Jean-Charles Guery 及其同事的研究发现 ， 位于 X 染色体上的 TLR7 基因在女性和患有克氏综合征（XXY）的人中以某种方式逃脱了失活 ， 这使得女性表达 TLR7 蛋白的能力强于男性 ， 也就意味着女性在面对病毒感染时有更强的免疫反应 ， 但代价是患自身免疫性疾病的风险也更高 。
为什么要研究免疫性别差异？
尽管新冠疫情推动了免疫性别差异的研究 ， 但仍存在一些争议的地方 。 如预印本的一项研究表明 ， 在新型冠状病毒感染中 ， 抗体反应的性别差异可能没有其他流感病毒明显 。 对 300 多名轻症患者的血液测试表明 ， 男性可能比女性产生更多的抗体来应对病毒 。 这一结论似乎又与先前描述的情况相反 ， 这让一些研究人员开始怀疑自己的结论 。情况到底是怎样的？
事实上 ， 免疫反应的差异并不只是受性别影响 ， 年龄似乎也起到一定作用 。 美国国立卫生研究院（NIH）发起了一项研究 ， 试图梳理年龄和性别等因素对新冠肺炎的影响 ， 以及了解其他与性别有关的因素——如人的行为（吸烟、喝酒等）——和不同的健康状况是否也会引发不同的新冠感染症状 。
诚然 ， 每个人或多或少都会存在一些差异（不只是性别差异） ， 在面对疾病或接受治疗时 ， 所引发的反应也是有所不同的 。 当前 ， 大多数人都在谈论个性化治疗 ， 但迄今为止 ， 没有一种个性化治疗在大多数传染病的治疗中取得进展 ， 更不用说疫苗接种或其他预防策略了 。
或许 ， 将人群分为男性和女性 ， 并优化治疗策略 ， 才是个性化治疗的开端 。 因此 ， 正确理解这些差异将是人类迈向精确医疗的关键一步 。
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