克服ESR1突变乳腺癌的AI耐药性

FASCO的Hope S. Rugo博士表示，对于晚期激素受体(HR)阳性而HER2阴性的乳腺癌患者来说，对芳香化酶抑制剂(AIs)的耐药性越来越受到关注。他补充说，虽然氟维司群(Faslodex)已经表明，一些ESR1突变的患者需要更有效的治疗选择，如果他们是活跃的。

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在该领域出现的一种这样的药物是lassoxifene，它是新一代选择性雌激素受体(ER)调节剂(SERM) 。目前，在患有局部晚期或转移性疾病、ESR1突变、ER阳性和HER2阴性的绝经后妇女中，该药物正在II期ELAINE试验中与氟维司群进行比较(NCT03781063) 。
“人工智能是我们的标准辅助治疗，如果ESR1是逃逸机制，那么[lasofoxifene]可能是这些早期复发风险和对人工智能耐药的患者的重要治疗方法，”加州大学旧金山分校(UCSF)Rugo医学教授Helen Diller家庭综合癌症中心表示。“耐药性是复杂的，但lassoxifene似乎有疗效，即使在ESR1突变的情况下。”
临床前数据显示了lassoxifene在ESR1突变癌症中活性的概念证据。1.二期伊莲试验的阳性数据将首次证明其临床疗效。由于其潜力，FDA于2019年5月授予Lassoxifen Fast Track的名称，用于ER阳性和HER2阴性的ESR1突变的转移性乳腺癌女性。2
在接受OncLive采访时，这是《肿瘤护理》杂志的姊妹刊物。在新闻中，Rugo(也是UCSF大学乳腺癌和临床试验的教育主任)讨论了HR阳性和HER2阴性的晚期HR阳性乳腺癌ESR1突变患者的当前预后，并正在进行研究以开发更有效的方法来治疗这些患者。
OnClive:es R1突变乳腺癌患者目前预后如何？
Rugo:目前尚不清楚ESR1突变乳腺癌患者的预后是否比非突变患者差。ESR1的突变主要通过激素治疗获得。第一次接受激素治疗的患者很少见到。在用AI、氟维司群和其他选择性er降解物(SERDs)治疗的压力下，[这些突变将会发生] 。我们知道的是，ESR1突变的患者对AI治疗不太敏感。尽管接受该药物治疗的患者可能出现[ESR1]突变，但患者仍然对氟维司群敏感。
该患者群体目前有哪些未满足的需求？
这与任何转移性HR阳性乳腺癌患者非常相似。[挑战]是知道谁更有可能患[ESR1突变乳腺癌]，并能够更有效地治疗他们。根据相关研究，我们知道这些患者对疾病的抵抗力更强，尤其是对非甾体类AI(包括依西美坦) 。目前，这些患者除了氟维司群外，没有其他激素治疗[选择] 。
对于转移性HR阳性乳腺癌患者，我们的一线治疗包括CDK4/6抑制剂。现在，我们已经获得了关于[CDK4/6抑制剂] ，一线和二线药物中AIs联合绝经前妇女，以及氟维司群联合绝经后妇女的总生存期数据，尽管这是更大的MONALEESA-3试验的一部分。
总的来说，【CDK4/6抑制剂】毒性的缺失和存活率的提高，使其与一线环境无关，而与内分泌伴侣无关。现在，我们必须考虑如何对待那些对AI有抵抗力的患者。众所周知，抗AI的一个机制是ESR1突变。在这种情况下，阻止雌激素的产生不足以控制癌症。
问题是：“对这些病人来说，什么是最好的治疗方法？”CDK4/6抑制剂似乎不管突变都有效，但对激素伴侣仍有疑问。这导致[我们中的一些人]更多地使用氟维司群，但我们真的不知道这是否是正确的方法。不管ESR1突变存在与否，能有效果的内分泌治疗都会很棒。
【克服ESR1突变乳腺癌的AI耐药性】有一种有趣的药物，拉昔芬。它与他莫昔芬(被认为是SERD)和他莫昔芬(一种SERM，与相反)相反。拉西芬是一种雷洛昔芬药物，[在欧洲以不同剂量使用]被批准用于治疗骨质疏松症患者，但[从未上市] 。

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