乙肝早期进入抑制剂，到靶向NTCP，清除cccDNA成为可能
虽然 ， 乙肝病毒进入抑制剂这项靶点研究药物已有1种进入到第3期临床研究中 ， 但该靶点在研药物并非没有任何开发难点 ， 只是病毒进入抑制剂个中难点 ， 多数已被科学家深入探索并攻克 ， 比如说在开发过程中所遇到的内体病毒逃逸 。
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乙肝早期进入抑制剂 ， 到靶向NTCP ， 清除cccDNA成为可能
由于在其内吞作用后 ， 被包裹的乙肝病毒还会继续沿着内吞途径 ， 最终到达细胞质的早期内质体、晚期内质体或内溶体 ， 这主要取决于具有触发和支持融合的适当环境线索隔间 。 对多数通过内吞作用内化的包膜病毒而言 ， 它们对pH的依赖是触发融合的最重要因素 。 当然对于乙肝病毒 ， 无论是病毒融合的确切位置还是触发融合 ， 以往都还不完全清楚 。
值得一提的是 ， 法国图尔大学的3位科学家Charline Herrscher、Philippe Roingeard、Emmanuelle Blanchard在Cells上详细说明了这些问题 。 他们认为 ， 在L蛋白中已鉴定出几个融合域：分别是preS2区域的C端半部分（氨基酸残基149到160的pH无关的融合域） ， S区域的N端部分（氨基酸残基164到186的低pH依赖性融合域） ， preS1区域（低pH依赖） ， 前S1区的N端部分（低pH依赖于氨基酸残基9到24） 。
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然而 ， 提高内质体pH值的氯化铵对HBV感染鸭模型没有影响 。 法国研究人员介绍 ， 最近的研究表明EGFR通过其内吞/分选途径介导了NTCP结合的HBV的内化 。 EGFR的激活可以触发HBV向晚期内质体/溶酶体的转运 。 因此 ， 这些数据都说明一个问题 ， HBV与EGFR和NTCP共同转运到晚期的内体 。 然而 ， 触发与膜融合的线索仍然未知 。
目前 ， 科学家发现乙型肝炎免疫球蛋白（HBIGs）是唯一获得临床应用批准的“进入抑制剂” 。 HBIGs ， 它是从混合的人血浆中提取的多克隆抗体 ， 直接作用于S结构域内的AGL环 。 作用机制方面 ， 它可以通过与循环病毒离子结合与中和 ， HBIGs可防止肝细胞感染 。 然而 ， 科学家发现使用乙肝免疫球蛋白治疗还受到其成本和以下额外限制：
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例如 ， 供应有限 ， 因为这些分子完全来自接种疫苗的人类捐赠者；纯化过程耗时；以及（iii）它们对具有突变的病毒变体缺乏效力S域中的AGL 。 作为克服这些局限性的一种方法 ， 目前正在开发针对preS1结构域的单克隆抗体 ， 并在临床前实验中取得了有希望的结果 。 目前 ， 这些抗体的应用仅限于预防性临床应用 ， 如防止感染患者肝移植再感染和防止母婴传播 。
最新研究发现 ， 通过靶向附着步骤来阻止乙肝病毒进入幼稚肝细胞 ， 已经被探索为1种可能的替代策略 。 例如 ， 肝素、高硫酸化右旋糖酐、苏拉明和带负电聚合物等HSPG的天然或人工基质 ， 已被报道可抑制HBV感染 。 此外 ， 最近有研究表明 ， 干扰素-α能够诱导可溶性因子与HSPG结合 ， 从而阻止病毒结合 。 这项观察揭示了干扰素-α ， 作为1种有效的间接作用进入抑制剂的抗病毒作用机制 。
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还是回到正题 ， 伴随着NTCP作为HBV和HDV的真正受体 ， 阻止这些病毒进入肝细胞的方法 ， 已经成为1种现实可行的药物治疗选择（法国图尔大学研究人员原文点评） 。 研究人员解释 ， 通过靶向NTCP的途径来抑制乙肝病毒进入 ， 可能将导致免疫系统清除病毒复制模板cccDNA ， 并通过自然肝细胞的更新清除感染（2020年6月18日 Cells 法国图尔大学Charline Herrscher、Philippe Roingeard、Emmanuelle Blanchard） 。
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