重磅！南医大发现影响心肌肥厚的治疗靶点
责编 | 翊竑
心肌肥厚（Myocardial hypertrophy）是心力衰竭的重要前期病变 。 是心肌对心功能不全的适应性改变 ， 可以导致心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭等疾病的发生 。 研究发现 ， 预防和治疗心肌肥厚可以延缓心功能的下降 ， 有效防止心力衰竭的发生 ， 提高患者的生存率和生活质量【1-2】 。 目前 ， 心肌肥厚的发病机制尚不完全清楚 ， 有待进一步的研究 。
三联组氨酸结合蛋白1（HINT1） ， 是一类普遍存在于哺乳动物的组织中、在进化中高度保守的蛋白 。 HINT1是一种嘌呤核苷酸结合蛋白 ， 以二聚体的形式存在 ， 具有高度保守的HIT序列 。 X线晶体结构研究发现该蛋白具有三联组氨酸家族结构特征：His-X-His-X-His-X, 其中X序列为疏水性的氨基酸残基【3】 。 目前 ， 已经有研究发现HINT1在神经精神疾病以及多种肿瘤中均发挥了重要的调节作用【4】 ， 但是其在心血管疾病中的作用尚未有相关的报道 。
2021年6月8日 ， 南京医科大学药学院 ， 江苏省心脑血管药物重点实验室主任季勇教授团队在 Circulation 杂志上以长文（article）形式 ， 发表了题为 Histidine triad nucleotide binding protein 1 attenuates cardiac hypertrophy via suppressing Homeobox A5 expression 的研究论文 。 该研究论文通讯作者为南京医科大学季勇教授 ， 共同通讯作者为：南京医科大学第一附属医院老年科韩艺教授、南京医科大学基础医学院病理生理学系谢利平副教授 ， 第一作者为南京医科大学基础医学院病理生理学系讲师张艳博士 。
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季勇教授团队首次发现 ， 三联组氨酸核苷结合蛋白1（HINT1）能够延缓心肌肥厚的进程 。 心肌细胞中的HINT1能够与PKCβ1相互结合 ， 抑制PKCβ1的膜转位 ， 下调 PKCβ1的磷酸化水平 ， 抑制下游的MEK/ERK/YY1信号通路 ， 从而抑制同源盒基因A5（HOXA5）的表达及其下游的TGF-β信号通路 ， 最终延缓心肌肥厚的进程 。
本研究首次发现了HINT1蛋白可以参与影响心肌肥厚 ， 同时阐明了HINT1调控心肌肥厚的具体分子机制 ， 为临床治疗心肌肥厚提供了新的思路和靶标 。
首先 ， 该课题组通过蛋白质组学联合生信分析 ， 从临床上心肌肥厚病人的心肌组织中筛选到我们的研究靶标——HINT1 。 接下来 ， 作者在心肌肥厚病人临床样本、小鼠和大鼠心肌肥厚模型以及细胞模型中检测HINT1的表达情况 ， 发现在不同的心肌肥厚模型中 ， HINT1的表达水平均明显降低 ， 提示HINT1可能在心肌肥厚中发挥重要作用 。
作者利用HINT1 KO小鼠 ， 在主动脉缩窄术（Transverse aortic constriction ， TAC）诱导的小鼠压力过负荷心肌肥厚模型中 ， 发现HINT1的缺失会明显促进心肌肥厚的发生 。 同时 ， 通过给小鼠尾静脉注射带有cTnT启动子的AAV9病毒 ， 证实过表达HINT1可以明显抑制TAC引起的心肌肥厚 ， 保护心功能 。
为了研究HINT1调控心肌肥厚的下游机制 ， 作者通过PCR Array 筛选HINT1下游的作用靶点 ， 发现HINT1可以抑制下游同源盒基因A5（HOXA5）的表达水平 。 作者通过一系列在体和离体实验证实HINT1可以通过调控HOXA5的表达来影响心肌肥厚 。 作者进一步发现HOXA5可以通过与TGF-β1的启动子序列相结合 ， 上调TGF-β1的表达水平 ， 激活TGF-β信号通路 ， 促进心肌肥厚的发生 。 另一方面 ， 作者还明确了HINT1调控HOXA5的表达水平的具体机制 ， 发现HINT1能够与PKCβ1相互结合 ， 下调 PKCβ1的磷酸化水平 ， 抑制下游的MEK/ERK/YY1信号通路 ， 从而抑制HOXA5的表达 。
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图1. HINT1调控心肌肥厚的分子机制
综上所述 ， HINT1蛋白能与PKCβ1相结合 ， 抑制其磷酸化活性 ， 抑制下游的MEK/ERK/YY1信号通路 ， 从而抑制HOXA5的表达及下游的TGF-β信号通路 ， 延缓心肌肥厚的发生 。
作者简介
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季勇 ， 医学博士 ， 教授 ， 博士生导师 ， 南京医科大学副校长 ， 南京医科大学药学学科带头人 ， 江苏省心脑血管药物重点实验室主任 ， 中国病理生理学会生物活性小分子专业委员会主任委员 ， 英国药理学报（British Journal of Pharmacology）亚洲副主编 。 入选“国家百千万人才工程”、“国家有突出贡献中青年专家” ， 享受国务院特殊津贴 。 先后主持了科技部、国自然基金委等重大课题10余项（包括科技部国家重点研发计划重点专项、973前期研究专项、国自然重点项目、国自然重大研究计划重点项目等多项基金） 。 研究成果已在
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