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恐龙 展望丨间充质干细胞在自身免疫系统性疾病的研究进展

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恐龙 展望丨间充质干细胞在自身免疫系统性疾病的研究进展
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恐龙 展望丨间充质干细胞在自身免疫系统性疾病的研究进展

“自身免疫病是在某些遗传因素和环境因素等内因和外因诱发下自身免疫耐受状态被打破或自身免疫性细胞调节异常 ， 免疫系统对自身抗原产生持续迁延的免疫应答 ， 造成了自身组织细胞损伤或功能异常而导致的临床病症 。 ”
在过去 ， 对自身免疫病的治疗主要依靠免疫抑制疗法 ， 但长时间应用这种治疗方案不可避免地带来很多副反应 ， 传统免疫抑制剂往往会全面抑制机体的免疫反应 ， 使机体识别和清除外来入侵抗原及体内突变或衰老细胞的能力下降 ， 从而机体感染风险明显升高 ， 甚至会增加恶性肿瘤的罹患率 。
相比之下 ， MSCs 除了可以由中胚层分化为多谱系细胞以代替病变受损的细胞组织以外 ， 还具有独特的免疫调控作用 ， 即通过间接作用于一系列可溶性细胞因子 ， 从免疫学层面调控多种抑炎因子释放 ， 使机体获得免疫耐受性 ， 保持免疫自稳 。 另外 ， MSCs 可逃避异体 T 细胞和 NK 细胞的识别而在异种体内长期存活 ， 因此 ， 它们具有低免疫原性和双向免疫调节能力 。 这也是其不同于其他成体干细胞的特殊之处 。
近年来已有大量试验对MSCs 在治疗多种自身免疫病的有效性进行了探索 ， 为代替传统治疗方案开辟了新的道路 。
1、系统性红斑狼疮(SLE)
SLE 的特征是对人体自身组织的异常免疫反应 ， 导致免疫耐受崩溃 ， 局部组织破坏和慢性炎症 。 凭借在免疫调节和组织再生方面的优势 ， MSCs 已成为 SLE 治疗的新的希望 ， 其中免疫抑制是 MSCs 减轻 SLE 症状的重要机制之一 。
有研究者发现异源同种MSCs 可呈剂量依赖地抑制 SLE 患者 T 细胞的增殖 ， 并抑制蛋白激酶或糖原合成酶激酶信号通路介导的 G1 期或 S 期的转化 。
Zhang 等将MSCs 用于治疗 MRL/lpr 狼疮鼠 ， 获得了相比传统环磷酰胺方案更好的疗效 。 不仅可降低 MRL/lpr 小鼠血清自身抗体 ANA、dsDNA 和免疫球蛋白IgG1、IgG2a、IgG2b 和 IgM 水平 ， 同时还能提升血清白蛋白水平 ， 改善肾损伤 ， 而环磷酰胺虽然也能减少IgG 沉积 ， 但并不能恢复肾功能 。
另有研究从 MSCs对 B 淋巴细胞的抑制作用进行探究 ， 结果显示与对照组相比 ， MSCs 治疗组小鼠血清中 B 淋巴细胞激活因子(BAFF)和 IL-10 水平显著降低 ， 血清中转化生长因子(TGF)-B 水平升高 。 其作用机制是通过抑制TNF 家族的 BAFF ， 从而抑制 B 淋巴细胞过度活化 ， 以达到免疫抑制的作用 。
在安全性方面 ， MSCs已经用于重症难治性 SLE 患者 ， 并取得了显著的治疗效果 ， 无移植相关副作用发生 。
2、类风湿性关节炎(RA)
RA 是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病 ， 病理表现为滑膜炎、血管翳形成 ， 并逐渐出现关节软骨和骨破坏 ， 最终导致关节畸形和功能丧失 ， 可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤及抑郁症 。
最近的证据表明 ， 在关节组织中发现的 MSCs可以分化修复受损组织 ， 这种修复功能可以对炎症环境产生抑制 。 其作用机制可能有两个方面:
(1)分化修复作用:MSCs 在相应的诱导条件下可分化为成骨细胞、软骨细胞、肌细胞等多种类型的间质细胞 ， 参与组织修复;
(2)免疫调节作用:MSCs 通过分泌免疫调节性细胞因子 ， 如转化生长因子 TGF-B1、IL-10 等发挥免疫调节作用 ， 包括调节 T 淋巴细胞的分化、增殖及活化 ， 抑制 B 淋巴细胞的分化、增殖 ， 下调 DC 的成熟及 NK 细胞的活性 ， 并抑制上述细胞相应细胞因子的表达 。 此外 ， MSCs还能在炎症局部诱导调节性 T 淋巴细胞生成 ， 通过接触抑制的方式抑制 T 细胞的活化和增殖 ， 或抑制细胞因子发挥免疫抑制效应 。
3、 系统性硬化症(SSc)
SSc 是一种罕见的自身免疫病 ， 主要病理特征是皮肤和内脏器官血管的异常 ， 内脏器官纤维化 ， 从最初的组织微循环紊乱最终发展为血管病变 。
MSCs 治疗 SSc 的主要机制为抗炎以抵消免疫系统的失调 ， 抗纤维化以下调与皮肤和内部器官增厚相关的胶原蛋白过量生产 ， 促血管生成以抵消广泛的血管病变 。
Okamura 等研究了异源 MSCs 对 SSc 模型小鼠的治疗作用 ， 发现与对照组相比 ， MSCs 可减轻博莱霉素诱导的 SSc 模型小鼠的皮肤和肺纤维化 。 免疫组化染色显示 ， 与对照组相比 ， MSCs 对 SSc模型小鼠的治疗作用机制主要体现在三个方面:

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