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国际空间站 乙肝药物发现，NRs或HNF4α，有望作为潜在有吸引力靶点

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国际空间站 乙肝药物发现，NRs或HNF4α，有望作为潜在有吸引力靶点
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国际空间站 乙肝药物发现，NRs或HNF4α，有望作为潜在有吸引力靶点
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全球还有一些具有吸引力的潜在乙肝药物靶点 ， 如核受体（NRs） ， 针对NR的方法来开发HBV药物也是未来有机会进入临床前研究的 。 小番健康简单介绍一下 ， 核受体是什么 ， 这些核受体之间相互作用对于乙肝科研工作有哪些意义 ， 以及针对乙肝病毒转录的一些药物发现前景 。
乙肝药物发现 ， NRs或HNF4α ， 有望作为潜在有吸引力靶点
目前已知的核受体共有48个 ， 是后生动物（指除原生动物之外所有其他动物）中最丰富的转录介质超家族 。 这些核受体主要是由配体-受体之间相互作用触发 ， 并可以作为参与细胞增殖、代谢与体内平衡的转录因子来发挥作用 。
核受体和一个或多个可变反式激活域共享一个规范的结构组织 。 这些包含保守的DNA结合域、包括灵活铰链核定位信号与C端配体结合域 。 当它们被内源性或外源性配体刺激之后 ， 受体二聚化为同源二聚体或异源二聚体 。 一般而言 ， 它们还和来自不同亚家族的两种成分形成异二聚体 。 根据现有就受体和配体之间已知结合谱 ， 科学家可以通过计算机辅助药物设计 ， 简单的生成模仿配体的小分子 。
以上介绍的这种独特的NRs小分子 ， 正是在今后乙肝潜在的药物靶点 ， 它是针对核受体来开发药物的 。 目前 ， 关于乙肝病毒基因组整合体的基因转录了解程度 ， 全球科研人员对此掌握得都比较有限 。 乙肝病毒整合子随机分布在整个宿主基因组之中 ， 还没有任何证据可以表明 ， 优先整合位点或与特定基因类别相邻 。 简言之 ， 整合体的转录是独立发生的 ， 和cccDNA介导的病毒复制没有关系 。
在针对乙肝病毒转录这个方向 ， IFN-α是一种已获批的抗病毒治疗剂 。 这种方法的作用机理并不是直接抑制HBV复制 ， 而是干扰素刺激基因（ISG）诱导的 ， 其蛋白质产物具有广泛的抗病毒活性 。 都知道乙肝病毒生命周期中存在多个步骤 ， 而ISG可以发挥一系列不同的机理 ， 来控制HBV复制 。 IFN-α策略诱导STAT1/2募集到抑制转录的cccDNA上 。 细胞因子通过在体外和人源化小鼠中调节其表观遗传修饰 ， 来起到抑制cccDNA的转录效果 。
【国际空间站|乙肝药物发现，NRs或HNF4α，有望作为潜在有吸引力靶点】促炎性白细胞介素 6 (IL-6) 在受感染的HepG2NTCP细胞中 ， 抑制来自cccDNA的pgRNA与preS/S转录 。 重组IL-6 (rIL-6) 处理将HNF1α和HNF4α与cccDNA 分离 ， 它们两者都属于上面介绍的转录所必需元素 。rIL-6诱导STAT3的整体磷酸化；与IL-6 细胞靶基因相比 ， cccDNA上募集的磷酸化STAT3水平较低 。 这种重新分布是可以导致乙肝病毒转录减少 。
转化生长因子 (TGF-β) 处理诱导活化诱导的胞苷脱氨酶 (AID) 的表达 ， 并在较小程度上诱导APOBEC3F和3G ， 但不会诱导APOBEC3A 。 AID与HBVRNA关联 ， 可以并入核衣壳中 ， 乙肝病毒pgRNA在其中脱氨基 。 AID介导的病毒减少是以聚合酶依赖性方式发生 ， 这需要AID和聚合酶之间存在物理关联 。 这种相互作用进一步介导了RNA外泌体蛋白的募集 。
在上面提及的IFN-α、IL-6相近 ， 转化生长因子 (TGF-β) 也能够显著下调HNF4α表达和核心启动子活性 ， 进而导致pgRNA量的减少 。 以上这些重要发现 ， 都被科学家将HNF（尤其是HNF4α）视为今后HBV领域具有吸引力的药物靶点！这类药物靶点设计方向是 ， 通过阻断HNF活性或将其与cccDNA分离的药物制剂 ， 可能有助于抑制来自cccDNA的病毒基因转录 。
小番健康结语：读者朋友应加以区分药物发现：核受体（NRs）和细胞因子应对HBV转录方法 ， HBV转录细胞因子主要有三种方向 ， 即已获批IFN-α、促炎性白细胞介素 6 (IL-6) 和转化生长因子 (TGF-β)， HNF4α可能成为未来有希望的HBV药物靶点来设计 ， 因为目前科学家发现 ， 阻断HNF活性可能抑制来自cccDNA的病毒基因转录！

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