新冠病毒的危害之大 ， 人们已经在疫情流行开来的一年多里深刻感受到了 。 作为最狡猾的病毒之一 ， 新冠病毒除了最基础的感染机制 ， 还拥有许多其他冠状病毒不具备的能力 。
还是从S蛋白开始 ， 每个新冠病毒颗粒的表面有24-40个任意排列的刺突蛋白 ， 这些刺突蛋白是病毒与人细胞融合的关键 。
2020年8月 ， 马克斯·普朗克生物物理研究所的生物化学家们曾发表论文 ， 称发现新冠病毒的S蛋白具有3个类似铰链的结构 ， 这让S蛋白与流感病毒等其他病毒表面的刚性融合蛋白相比显得异常灵活 。 在这样的结构下 ， S蛋白可以摇摆、旋转 ， 轻松“扫描”更大面积的细胞表面 ， 多点同时结合 。
并且 ， 新冠病毒的刺突蛋白还有一层很不一般的伪装——糖衣 ， 这些刺突蛋白从新冠病毒的表面突起 ， 包裹在聚糖（glycan）分子里 。 根据加州大学圣迭戈分校的计算生物物理化学家Amaro制作出的新冠病毒刺突蛋白的可视化图片 ， 刺突蛋白从上到下几乎都被严严实实地裹在糖衣里 ， 仅有顶部的一小块是裸露出来的 。 而当刺突蛋白用聚糖包裹自身以后 ， 就能够轻松躲过人体免疫系统的监视 。
从S蛋白和ACE2受体的结合来看 ， ACE2受体是一种常见的蛋白 ， 广泛分布于人类喉部和肺部的大部分细胞表面 。 这个受体也是导致严重急性呼吸系统综合征的SARS病毒的入胞点 。 但相较于SARS病毒来说 ， 新冠病毒与ACE2的亲和力更好 ， 是SARS病毒的2-4倍 。
究其原因 ， 则在于RBD的多种变化能稳定其与病毒结合的热点位置 。 这也是当前几个变异病株的由来 。 更严重的是 ， 这些突变不仅能提高RBD与ACE2的亲和力 ， 还有可能提高其逃逸免疫系统的能力 。
比如 ， 英国变异毒株Alpha就是S蛋白的第501个氨基酸残基发生变化；编码的氨基酸从天冬酰胺（缩写N）变成了酪氨酸（缩写Y）；S蛋白的第501位氨基酸能直接影响病毒与人体细胞的结合 。 其导致的最直接结果就是 ， 病毒传染性显著变强——感染者的增长率 ， 比其他变异毒株高71% 。
再比如 ， 南非变异毒株Beta以及巴西的变异毒株Gamma（γ）、Zeta（ζ）就是在S蛋白的第501个氨基酸残基发生变化的基础上 ， 新增了E484K突变 ， 也就是S蛋白第484位氨基酸发生变化 ， 从谷氨酸（E）变成了赖氨酸（K） 。
当病毒刺突蛋白与ACE2结合后 ， 宿主细胞表面的其他蛋白就会启动病毒外膜与细胞膜融合的过程 ， 这个过程离不开TMPRSS2的作用 。 新冠病毒之所以不同于SARS病毒 ， 就在于它能更快地利用TMPRSS2 。
TMPRSS2是呼吸道细胞表面大量存在的一种酶 。 TMPRSS2会先酶切刺突蛋白S2亚基上的一个位点 。 这个剪切点会暴露一串疏水性氨基酸 ， 暴露后的疏水性氨基酸会迅速嵌入最近的膜中——即宿主细胞膜 。 随后 ， 展开的刺突蛋白会折叠起来 ， 像拉链一样 ， 迫使病毒外膜与细胞膜融合 。
接下来 ， 新冠病毒将基因组直接注射到宿主细胞内 。 通过采取这种弹簧式的侵入方式 ， 新冠病毒比SARS病毒的感染更快 ， 而且不会被核内体逮住 。
此外 ， 在病毒从基因组到蛋白质的转变中 ， 需要生成mRNA以完成蛋白质的合成和基因组的复制 。 在这个过程中 ， 新冠病毒则会打压其他mRNA的翻译 。
新冠病毒蛋白Nsp1是病毒RNA进入之后最早翻译的一批蛋白之一 ， 它会招募宿主的相关酶 ， 切碎所有没有打上病毒标签的mRNA 。 如果将同样的病毒标记放在宿主mRNA的末端 ， 这个mRNA就不会被切割 。
在离开细胞的过程中 ， 与其他冠状病毒的S蛋白的S1和S2亚基的连接处是1个精氨酸不同 ， 新冠病毒的连接处是一段由5个氨基酸组成的短肽 。
这段短肽刚好构成另一种蛋白酶 ， 即Furin蛋白酶的切割位点 ， 这使得S蛋白结构变得松散 ， 才能够快速进入细胞 。 而在Alpha和Delta毒株中 ， 这条短肽进一步进化了 ， 脯氨酸分别被替换为组氨酸和精氨酸 。 这两种变化都会降低序列的酸性 ， 提高Furin蛋白酶的识别、切割效率 。
也就是说 ， 在突变毒株中 ， 更多的S蛋白整装待发 ， 能够感染人类细胞 。 正是这样的病理机制让Delta毒株当之无愧地成为病毒优势毒株 。 德克萨斯大学加尔维斯顿分校的病毒学者Vineet Menachery表示 ， 在SARS病毒中 ， 修饰好的S蛋白只有约10% ， 但在Alpha毒株中上升至50% ， 在Delta毒株中 ， 则超过75% 。
从SARS到MERS ， 人们已经逐渐开始正视并研究冠状病毒 。 新冠疫情的爆发 ， 彻底将人类对冠状病毒的研究推向了高潮 。 但事实上 ， 科研界依然才刚刚开始理解新冠病毒 。 人们对新冠病毒 ， 还有太多未知 ， 病毒的突变也一再刷新人们的认知 。 由此看来 ， 战疫之路依旧漫长 。
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