年会 抗癌新药里的“双面胶”:来来来,看一看双特异性抗体的神操作


年会 抗癌新药里的“双面胶”:来来来,看一看双特异性抗体的神操作
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年会 抗癌新药里的“双面胶”:来来来,看一看双特异性抗体的神操作

近期 , 一款叫做倍利妥(贝林妥欧单抗 , 英文商品名Blincyto)的白血病新药在国内正式上市已经在各大城市的医院或药房开始供药 。
这是全球首个靶向CD3和CD19的双特异性抗体药物 , 此前 , 2020年12月3日 , 贝林妥欧单抗获得国家药监局批准上市 , 用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL) 。
1贝林妥欧单抗的神功能:“双面胶”是个啥?
因为有单身的人 , 所以就有光棍节 。 有人不愿意过关棍节 , 所以想脱单 。
抗癌药物里也有单抗 , 为了提高抗癌的活性 , 所以就有了双抗 。
单抗 , 是“单克隆抗体”的简称 , 指的是产生这抗体的细胞 , 都来自同一个原始细胞 。 双抗 , 是“双特异性抗体”的简称 , 是通过基因和蛋白质工程的技术 , 让两个单抗脱了单 , 成了双 。
比如说贝林妥欧 , 就是一个CD19的单抗和一个CD3的单抗融合而成 。 制造双抗的方式有很多种 , 在设计制造贝林妥欧的时候 , 科学家只是选取了抗体上的抗原结合区 , 通过基因工程的手段 , 把两个抗体的抗原结合区连接到了一起 。 (虽然贝林妥欧是一个“双特异性抗体” , 但是通常还是被称为单抗 。 )
为什么非要把这两个抗体搞在一起?
CD19是B细胞表面的一个常见蛋白 , 在很多源自B细胞的肿瘤细胞上 , 就有CD19 , 所以CD19也就成了治疗这些肿瘤细胞的靶点 。 而CD3 , 则是T细胞表面一个有重要功能的蛋白 。
所以 , 贝林妥欧就有了同时结合CD19和CD3的功能 , 就像是一块“双面胶” , 左边粘住了T细胞 , 右边粘住了癌细胞 。 这种类型的分子 , 也有了一个名字:双特异性T细胞衔接器(Bispecific T cell Engager) , 英文简称BiTE 。
BiTE , 有“咬”的意思 , 所以CD19和CD3单抗脱了单 , 成了双面胶 , 就是靠“咬” , 硬生生地把T细胞和癌细胞拉在一起 。
原来以为两个单抗脱了单 , 成了双 , 事就完了 , 没想到竟然还抢了红娘的剧本 , 牵起了红线 , 让T细胞和癌细胞走到了一起 。
不过 , 很多“在一起” , 结局都是悲剧 。
T细胞和癌细胞近距离亲密接触之后 , 命运各自有所不同:T细胞却被激活了 , 癌细胞却消亡了 。
CD3就像是T细胞上激活键 , 被“双面胶”咬住之后 ,T细胞就被激活了 。 T细胞通过分泌穿孔素(“暗器”)在癌细胞的细胞膜上穿孔 , 再通过分泌的颗粒酶来杀死癌细胞 。 但是 , 这需要距离靠得近 , 效果才能发挥好 , 如果太远了 , 暗器就会失去了准头 。 有了双面胶之后 , T细胞能稳稳地贴在癌细胞上 , 闭着眼睛也能把癌细胞杀死 。
贝林妥欧导演的这场悲剧 , 对于癌症患者来说 , 却是喜剧 。
2贝林妥欧单抗的临床效果
以上是不严肃的科普剧本 。 作为严肃的科普 , 要说一个药有没有用 , 一定要说一说临床研究数据 。
2014年 , 贝林妥欧成为全球首个获得批准的BiTE 。 贝林妥欧最先获得FDA批准的适应证 , 是“费城染色体阴性(Ph-)的复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)” ,
这是一种不太常见的ALL , 癌细胞源自“前体B细胞” , 所以表面有CD19 。 但为什么是“费城染色体阴性”患者才能用?因为这些患者无法使用伊马替尼等靶向药 , 急需新的治疗性药物 。
支持贝林妥欧获得批准的关键性临床试验 , 是一个多中心的单臂试验 , 共有185名成年人患者 , 全都接受了贝林妥欧治疗 。 试验结果表明 , 32%的患者在治疗后达到完全缓解 , 身体里已经查不到癌细胞 , 缓解期中位数时间为6.7个月 。
贝林妥欧的首次批准 , 是通过加速审批通道获得的 , 还需要在随后的临床试验中验证临床获益 。 贝林妥欧治疗后患者获得的完全缓解 , 是否最终能转化成总生存(OS)的获益?毕竟对于癌症患者来说 , OS获益才是治疗有效的“金标准” 。
随后完成的3期临床试验(TOWER临床研究)回答了这个问题[1
。 贝林妥欧没有让人失望 , 与化疗相比 , 贝林妥欧治疗组的总生存(中位数 mOS)显著提高了(7.7个月 vs. 4.0个月) , 死亡风险减少29%(HR 0.71 95% CI 0.55 - 0.93; P = 0.01) 。
值得一提的是 , 其他的临床试验表明 , 贝林妥欧对费城染色体阳性(Ph+)的患者也有效 , 因此在2017年贝林妥欧获得FDA完全批准的时候 , 适应证修改为“成人和儿童的复发性或难治性前体B细胞ALL” , 不再受限于费城染色体的状态 。

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