2018年3月 ， 贝林妥欧获得新适应症的批准 ， 用于治疗首次或第二次完全缓解后有微小残留病变（MRD）的B细胞前体ALL（MRD大于或等于0.1％ 成人和儿童） 。
对于血液/骨髓系统肿瘤患者 ， 在治疗之后 ， 即便常规检查达到了完全缓解 ， 但如果采用更高灵敏度的检测 ， 还是可能查出极少量癌细胞 ， 这就是MRD 。 这些残留的癌细胞会导致患者病情的复发 。 因此 ， 治疗的最高标准 ， 不是达到一般的完全缓解 ， 而是要MRD也需要达标 。
在临床试验中 ， 对于接受经一线、二线治疗达到完全缓解 ， 但仍有微小残留病变的患者 ， 继续使用贝林妥欧进行了治疗 。 5年随访发现 ， 使用贝林妥欧治疗后 ， 患者mOS为36.5个月 ， 其中78%的患者在用药一个周期后MRD转阴（低于检测灵敏度阈值 ， <0.01%） ， 而这些MRD转阴的患者mOS也更长 ， 达到了38.9个月[2
。
对于新诊断的Ph+ALL患者 ， 如果使用贝林妥欧与达沙替尼（第二代酪氨酸激酶抑制剂）联合治疗 ， 完全缓解率可以达到98%！在18个月的随访时间内 ， 患者总生存率和无疾病生存率高达95%和88% [3
。 这为Ph+新诊断患者探索出了一条无化疗的新路径 。
3贝林妥欧单抗曲折的诞生历程：差点儿被抛弃
2020年 ， 贝林妥欧的全球销售额达到 3.79 亿美元 。 不管作为红娘还是抗癌药物 ， 贝林妥欧都是成功的 。
但是 ， 这么一个成功的“双面胶” ， 当年却差点就被放弃了 。
2001年 ， 在使用贝林妥欧治疗淋巴瘤的1期临床试验中 ， 不但看不到抗癌效果 ， 而且发现患者在治疗中出现了神经毒性[4
！
这是怎么回事呢？
在脱单的过程中 ， 抗体的Fc结构被删节掉了 ， 这样使得 “双面胶”的分子量较小 ， 可以增加渗透性 。
也正是因为这个操作 ， 贝林妥欧在人体内的半衰期只有2小时 ， 也就是说 ， 每过2小时 ， 体内的贝林妥欧就会减少一半 。 要维持药物的活性浓度 ， 有两个办法：或者每次大剂量注射 ， 按照一定的时间频率反复注射；或者采取打点滴的方式 ， 低剂量、连续输液 。
可能因为病理的原因 ， 也可能因为治疗所致 ， 患者的血脑屏障通透性会增强 ， 如果一次注射的剂量太大 ， 就会有较大量的抗体分子进入中枢神经系统(CNS) ， 与CD19阳性的细胞结合 ， 释放细胞因子 ， 造成神经毒性 [5
。
在早期临床试验中 ， 贝林妥欧是每天注射一次 ， 每次需要注射的剂量很大 ， 导致副作用太明显 。
意识到问题的症结之后 ， 临床方案获得了修改 ， 变成了目前打点滴的方式 ， 通过使用输液泵 ， 以恒定流速连续静脉输注给药 。 这样 ， “双面胶”就变成了涓涓细流 ， 源源不断地进入人体 ， 而不是像郑州的暴雨那样 ， 一下子灌入 。
注射方式的问题解决了 ， 但是要注射多久呢？
在贝林妥欧注射到患者体内后 ， 如果检查血液循环系统里的T细胞数量 ， 就会发现一个奇怪的事情：T细胞数量减少了！
当然 ， 这不是因为T细胞真的减少了 ， 而是因为T细胞都被调动起来 ， 奔赴到肿瘤组织 ， 所以在血循环系统里看不到了 。 这应该是个好事 ， 但却带来了一个问题：癌细胞需要一个一个地干掉 ， 如果T细胞余额不足 ， 不能源源不断地奔赴癌组织 ， 但癌细胞又在不停地增殖 ， 此消彼长 ， 那抗癌的效果也还是不行 。
好在坚持注射贝林妥欧之后 ， T细胞的数量会逐渐增长 ， 在18天左右达到峰值 。 所以 ， 目前贝林妥欧的一个治疗周期是28天 ， 需要连续输液给药 。
在欧美 ， 药价与住院的费用是非常昂贵的 ， 如果患者需要住院28天 ， 治疗成本就会太高 。 而目前贝林妥欧单抗可以使用非常简易的输液泵 ， 在第一个周期的治疗中 ， 患者只需要在头9天住院 ， 确认没有安全性问题 ， 此后便可自行在家治疗；在第二个周期的治疗中 ， 患者也只需要在头2天住院 。
如今贝林妥欧在中国正式上市了 ， 相比早前曾公布的挂网价格 ， 最新调整后的价格大幅降低为12900元/剂 ， 对于一个体重45公斤以上的成人来说 ， 一个疗程费用约为29万元 ， 相比之下 ， 其在美国每个疗程需要高达8.9万美金（折合57.5万人民币） 。 也就是说 ， 只需要半价 ， 中国的患者就可以用上这款新药 。
抗癌不容易 ， 做抗癌新药也不容易 。 每一个光鲜靓丽的抗癌药物 ， 都走过了曲折的道路 。
“双面胶”也不例外 。
参考文献：
[1
H. Kantarjian et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia The New England journal of medicine 376(9) (2017) 836-847.
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