癌症细胞免疫治疗CAR-T：中国首款按1类生物制品申报的产品获批( 二 ) _car-t

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图：瑞基奥仑赛（CD19 CAR-T）结构示意图。
（图片来源于药明巨诺，版权归其所有）
3CAR-T的临床试验数据如何？
CAR-T是一种细胞免疫治疗，要制备CAR-T细胞，需要先将患者外周血单核细胞分离出来，作为CAR-T的原材料。由于中国法律法规不允许将采集的患者外周血送到国外，因此在国内获批的CAR-T疗法，必须要具有一套完整的本土化生产制备工艺。俗话说“橘生淮南则为橘、橘生淮北则为枳” ，国内获批的CAR-T治疗产品效果如何，还需要看在国内进行的临床试验数据。
瑞基奥仑赛在中国进行生产，也在中国进行了一项前瞻性、单臂、多中心、关键性研究(RELIANCE)[3
，治疗的是复发/难治性大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)患者。 RELIANCE研究是瑞基奥仑赛在中国开展的CAR-T注册临床研究，也是目前中国最大规模的CAR-T治疗R/R LBCL的注册临床研究。
值得一提的是， RELIANCE研究更贴合中国人群情况，是在中国临床环境下、通过标准注册临床路径得出的高质量研究结果，研究的结果也成为关键的有效性数据，作为瑞基奥仑赛在中国上市申请的依据，提交给药监部门审批。
该临床试验所入组的患者中，总共有59例患者接受了瑞基奥仑赛CAR-T治疗，有58例患者可评估治疗有效性。临床试验的主要终点为治疗3个月后的客观缓解率(objective response rate ， ORR) 。
总体上，有75.9%接受治疗的患者都出现了客观缓解，其中完全缓解率为51.7% 。部分缓解率为24.1% 。在治疗后3个月时，客观缓解率为60.3% (95% CI ， 46.6~73.0) 。这个数据表明该临床试验达到了主要终点。
该研究的中位随访时间为8.9个月，中位PFS和DOR分别为7.0个月(95% CI ，
5.5~NA)和8.0个月(95% CI ， 6.0~NA) ，尚未达到中位OS 。
4CAR-T目前可用于哪些肿瘤的治疗？
在我国，淋巴瘤是一种常见的恶性肿瘤，而且发病人数增长迅速，主要发生于成年人， 70－74岁是发病高峰。在所发生的淋巴瘤中， 90%都是非霍奇金淋巴瘤，只有10%是霍奇金淋巴瘤[4
。
瑞基奥仑赛目前批准的适应证，是经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。
图：非霍奇金淋巴瘤的种类。弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种最常见的非霍奇金淋巴瘤，占比为35-50% 。
在初诊检查出DLBCL之后，目前一线标准治疗方案是化疗，如果复发，条件允许的话可能还需要进行自体造血干细胞移植(ASCT) 。但即便进行了ASCT ，有50%的患者还是会复发。
由于大B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞表面有CD-19 ，靶向CD-19的瑞基奥仑赛就可以有效地杀死肿瘤细胞。除了大B细胞淋巴瘤，其他的一些恶性肿瘤，如急性淋巴细胞白血病（ALL）、套细胞淋巴瘤（MCL），肿瘤细胞表面也有CD-19靶点，所以在国外也有获批CD-19 CAR-T治疗。目前国际上获得批准的CAR-T ，还有另外一个靶点：BCMA 。 BCMA CAR-T用于治疗复发、难治型多发性骨髓瘤。
虽然靶向CD-19的CAR-T对于其他肿瘤也有治疗潜力，但想要正式在临床上获得应用，仍然需要针对不同的适应症做临床试验，这些规定是严谨和必要的，但CAR-T的应用前景仍然被许多人看好。
5CAR-T常见副作用都有些什么？
CAR-T常见的副作用，有细胞因子释放综合征(CRS ，即常说的细胞因子风暴)和神经毒性。在瑞基奥仑赛的临床试验中，任何级别CRS和重度CRS的发生率分别为47.5%和5.1% ，而任何级别神经毒性和重度神经毒性事件发生率分别为20.3%和3.4% 。
细胞因子风暴和神经毒性通常是可以控制的，有效的药物，是托珠单抗（白细胞介素IL-6受体抗体）。
1999年，一名患者在参加宾夕法尼亚大学的基因治疗临床试验时，因为出现了细胞因子风暴而去世。这名18岁的患者在注射了携带正常OTC基因的腺病毒载体，在几小时后体征出现反常，当夜高烧，次日凌晨神志不清，于4天之后死亡。
这个临床试验的失败，让全球的基因治疗临床研究挫折了将近20年。这个失败的临床试验跟CAR-T没有关系，但是却孕育了CAR-T的成功。在基因治疗的患者去世后，宾夕法尼亚大学的专家们意识到了一个问题：如果没有解决细胞因子风暴的好办法，很多治疗将无法顺利进行。通过研究发现，发生细胞因子风暴时，患者血液中IL-6浓度较高，而托珠单抗有很好的抗细胞因子风暴的效果。
所以，当CAR-T临床试验在宾夕法尼亚大学开展时，又再次出现了细胞因子风暴，但这次临床试验没有在风暴中翻船，通过使用托珠单抗，患者的状况获得了稳定，避免了严重后果的发生。除了托珠单抗之外，对于一些副作用比较严重的患者，也可辅助使用糖皮质激素来进行控制。

癌症细胞免疫治疗CAR-T：中国首款按1类生物制品申报的产品获批( 二 )

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