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【AbMole科研-EPHA2反馈激活限制了KRAS依赖性Ca细胞对PDE抑制反应】AbMole精研抑制剂十年 ， 最新的科研动态不断与您分享 。 本期与您分享的是：EPHA2 反馈激活限制了KRAS依赖性Ca细胞对 PDEδ抑制的反应 。
KRAS是最重要的原癌基因之一 。 它的突变几乎发生在所有的肿瘤类型中 ， KRAS突变的癌症仍然缺乏有效的治疗方法 。 质膜结合和随后激活KRAS致癌信号需要异戊二烯结合蛋白磷酸二酯酶-δ (PDEδ) 。 最近 ， 靶向 PDEδ 为 KRAS 突变肿瘤提供了新的希望 。 然而 ， PDEδ抑制的治疗潜力仍然模糊不清 。 在这项研究中 ， 我们探讨了 PDEδ 抑制如何在KRAS突变癌细胞中产生反应 ， 并确定了对 PDEδ 抑制有反应的KRAS突变亚群 。 我们首先对一小部分人类癌症系的 KRAS 生长依赖性进行了 siRNA 筛选 ， 并确定了高度依赖KRAS信号传导的 KRAS 突变癌细胞子集 。 在这些细胞中 ， 尽管 KRAS 质膜结合有效受损 ， 但只有一小部分 KRAS 依赖性细胞对 PDEδ 耗竭有反应 。 我们发现持续的RAF/MEK/ERK信号似乎是对 PDEδ 消耗缺乏反应的原因 。 激酶阵列进一步确定 EPH 受体 A2 (EPHA2) 的反馈激活解释了这些细胞中RAF/MEK/ERK信号传导的补偿性激活 。 同时抑制 EPHA2 和 PDEδ 导致 KRAS 突变癌细胞的生长抑制 。 总之 ， 这项研究更好地了解了 PDEδ 靶向治疗策略 ， 并表明联合抑制EPHA2和 PDEδ 作为KRAS突变癌症的潜在疗法 。
ALW-II-41-27（Abmole ， M8974 ， 纯度 99.87%）被用于测试细胞是否可以对 PDEδ 抑制重新敏感 。
Fig. 4 Feedback activation of EPHA2 results in compensatory MAPK activation in PDEδ-depleted cells.
据观察 ， EPHA2 抑制剂 ALW-II-41-27 可以减少一组 PDEδ 无反应细胞系中的 MAPK/ERK 通路信号 ， 包括 H358、Panc 02.03、Panc 10.05 和 AsPC-1 细胞 ， 其中 PDE6D 单独的 siRNA 未能减少 KRAS 诱导的 MAPK/ERK 信号传导 。相反 ， 在 PDEδ 敲低时 ， 用 IGF1R 抑制剂 BMS-754807 处理几乎不影响 c-RAF 和 ERK 的磷酸 。
这些结果表明 EPHA2 的反馈激活在 PDEδ 破坏后激活了 MAPK/ERK 通路 。 进一步应用 EPHA2 抑制剂 ALW-II-41-27 或 EPHA2 siRNA 来测试细胞是否可以对 PDEδ 抑制重新敏感 。事实上 ， 我们发现虽然单独的 PDEδ 消耗几乎不影响细胞活力 ， 但与 ALW-II-41-27和 EPHA2 siRNA联合处理在很大程度上抑制了 Panc 10.05 细胞的生长 。通过组合 MEK 抑制剂和 PDE6D siRNA 获得了类似的结果 。
鸣谢：Yue-Hong Chen et al. Acta Pharmacol Sin. 2020 Feb;41(2):270-277.
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