EGFR靶向药耐药，找不到原因怎么办？ _吉非替尼

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恶性肿瘤发生的根本原因是基因突变，针对肿瘤的驱动基因突变进行打击，肿瘤细胞往往会发展出各种逃避措施，驱动基因突变往往会改变。
基因层面的变化不仅仅局限在DNA水平，还有可能出现在RNA水平或者出现表观遗传学修饰（如甲基化、乙酰基化等）。针对比较特别的基因变异，现在主流的第二代基因测序技术可能是检测不到的。
癌度给大家分享一个案例，一个使用第一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼长达7年的病人，突然出现了进展，但是基因检测却找不到线索。这是为什么呢？
1EGFR基因突变靶向药物
【EGFR靶向药耐药，找不到原因怎么办？】EGFR（表皮生长因子受体）是非小细胞肺癌（NSCLC）中最早发现的驱动基因，其最为常见的突变位点是19外显子缺失突变（19del） 21号外显子L858R点突变。
得益于医学的发展，新型靶向药物不断上市，针对EGFR基因突变，目前已开发了三代靶向药物：

第一代吉非替尼和厄洛替尼；
第二代阿法替尼和达克替尼；
第三代奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等。

这些优秀的药物给EGFR突变的肺癌患者带来了更好的生存获益。

目前，尽管EGFR的第三代靶向药物已经获批一线治疗，但靶向药物的使用顺序多数还是先从第一代靶向药物开始，出现耐药后进行基因检测，如果有T790M突变，以及MET基因扩增等，都可以采取相应的治疗措施。
但是也有一部分患者在靶向药物耐药之后，基因测序找不到任何的线索，不知道耐药原因，影响治疗。
2EGFR靶向药物治疗7年后，肺癌病情进展
一名77岁的日本女性患者， 2004年确诊为肺腺癌，病理分期是1A期，她接受了左肺上叶的切除手术。
2009年，患者术后复发接受了放化疗，使用的药物为卡铂、多西他赛。
2012年， PET-CT检查显示肺部右叶出现了病变，经过基因检测分析为EGFR基因的L858R突变。患者使用第一代靶向药物吉非替尼进行治疗，每天用药250毫克。治疗的效果很不错，肿瘤病灶缩小，临床评估为部分缓解。
2017年，吉非替尼用药5年之后，肺部肿瘤病灶稳定的情况下， CT扫描发现胃部出现一个肿瘤，被诊断为胃肠道间质瘤，患者接受了近端胃切除手术。
2019年3月，肝部出现胃肠道间质瘤的转移灶。患者开始使用伊马替尼进行治疗，每天用药300毫克。另外每天继续使用250毫克的吉非替尼治疗肺癌。
2019年7月，由于吉非替尼和伊马替尼的相互作用，患者出现了3级的腹泻，因此停用吉非替尼，每天使用100毫克的厄洛替尼进行治疗。
2020年1月， CT扫描检查发现右肺有病灶，并且出现了胸腔积液，但是胃肠道间质瘤转移到肝部的病灶在缩小。患者的癌胚抗原CEA出现持续增高。患者拒绝接受化疗，医生将厄洛替尼更换为吉非替尼，希望能持续最初的治疗效果。虽然这次换药之后没有出现腹泻等不良反应，但是肺癌已经进展，出现了疲劳和厌食等症状。
图1.肺部、肝部的CT影像学检查
3EGFR驱动基因突变未检出
为了解决这个问题，患者进行了基因检测，以确定是否能使用第三代靶向药物。
首先使用血液样本检测，没有发现EGFR基因的L858R突变， T790M也是阴性。由于血液样本进行基因检测容易出现假阴性，医生又对患者的胸水，胸水离心的沉淀做成的蜡块进行基因检测。遗憾的是这两种基因检测结果都是阴性，没有发现EGFR基因的L858R突变，也没有T790M突变。
图2.胸水组织镜检显示有肺腺癌的癌细胞
基于上面的基因检测结果，患者无法使用后面的靶向药物继续治疗。由于患者的体能下降，病人和家属停用了吉非替尼和伊马替尼，开始使用姑息性支持治疗，一个月后病人不幸去世。
4启示
靶向药物易耐药，案例中的患者使用第一代靶向药物长达7年，属于比较幸运的患者。按照靶向药物的使用原则，第一代药物耐药后再根据基因检测结果决定是否使用第二代或是第三代。然而患者的基因检测结果是阴性，这种情况是否值得去盲试第三代靶向药物呢？