新浪科技|科学好故事|如何阻止下一次病毒传染病大流行？_

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来源：Wired
撰写：大卫·考克斯（David Cox）
翻译：任天
新冠肺炎疫情给全世界上了非常难忘的一课，至今仍威胁着许多人的生命。最近多地的小范围爆发的疫情提醒我们，来自病毒的威胁始终存在。为了下一次类似的大流行开始之前就阻止它，科学家们展开了多项研究，其中最具创新性的三个构想分别是开发通用疫苗、绘制病毒谱系图和在实验室中培养类器官。希望这些想法最终都能实现，从而防止未来灾难的发生。
开发通用的冠状病毒疫苗
2020年5月，美国国立卫生研究院（NIH）传染病实验室主任马修·米莫里在《自然》（Nature）杂志上发表了一篇评论文章，敦促科学界不要重复以往的错误。

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诺姆·罗斯是生态健康联盟的病毒热点模型专家
尽管全球疫苗开发商都在竞相研发新冠病毒疫苗——截至2020年8月，有170多种此类疫苗在研发中——但马修·米莫里认为，这还远远不够。他提出了一个更雄心勃勃的目标。 “我们必须走得更远， ”他在文章中写道， “我们必须努力研制一种通用的冠状病毒疫苗，能广泛防御多种冠状病毒。 ”
马修·米莫里的理由是，历史总会不断重演。从严重急性呼吸综合征（SARS）到中东呼吸综合征（MERS），再到新冠肺炎，世界目前已经遭遇过三次冠状病毒疫情，并且越来越严重。在每一次疫情应对中，科学家和决策者都倾向于将注意力完全集中在眼前的问题上，而忽略了对未来的规划。

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我们需要牢记大局。尽管新冠病毒具有很强的破坏性，但未来的冠状病毒可能会构成更大的威胁，我们需要考虑未来。即使人类研制出了一种有效预防新冠病毒的疫苗，也不一定意味着我们就能应对下一个病毒。
通用疫苗是指一种可以防御多种冠状病毒株的疫苗，这个概念似乎听上去有些牵强，但并不是一个全新的想法。 20世纪90年代初，诺登实验室的科学家提出了一个雄心勃勃的计划，希望开发一种可以保护猫免受多种冠状病毒侵袭的疫苗。诺登实验室是葛兰素史克公司（当时属于其前身之一的史克必成公司）的动物健康部门，当时，对冠状病毒的商业兴趣并非来自它们对人类的威胁，而是来自它们对动物的威胁，因为其多种病毒株可能会伤害家庭宠物。
诺登实验室的研究小组自称为“基因骑师”（gene jockeys），因为他们擅长从各种致病病毒中克隆基因。他们甚至为所提议的疫苗申请了专利。然而，该疫苗未能展现出任何预防能力，在临床试验中一败涂地。不过，这个项目给我们留下了一个重要的教训，那就是无论在动物还是在人类身上，实现对不止一种冠状病毒株的有效预防将是异常复杂的任务，可能需要诱导比中和抗体更广泛的免疫反应。

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诺登实验室当初的研究团队成员伊莱恩·琼斯说：“我们认为可以激活一种抗体对棘突蛋白（冠状病毒疫苗的常见靶点）产生反应，从而防御不同猫科冠状病毒的感染，但仅靠这种方法还不足以获得长久有效的免疫力。 ”
【新浪科技|科学好故事|如何阻止下一次病毒传染病大流行？】20年后，在2012年MERS冠状病毒在中东大规模爆发后不久，研究该病毒的科学家首次发现，开发通用的冠状病毒疫苗可能并非天方夜谭。英国利兹大学的分子生物学家基思·格雷汉当时是肯特大学的博士生，他很想知道，在2000年代初感染SARS冠状病毒的幸存者的血样是否也会对这种新病毒产生免疫反应。
令格雷汉惊讶的是，他发现大约四分之一的SARS患者的血液中含有对抗MERS冠状病毒的中和抗体。当他比较这两种病毒的蛋白质序列时，发现了一些重叠部分。在棘突蛋白的一个特定区域， SARS病毒和MERS病毒之间有40%的氨基酸是一致的。令格雷汉更感惊喜的是，他发现SARS、MERS、OC43和HKU1这4种冠状病毒之间存在进一步的重叠部分，而这些冠状病毒与普通感冒有关。

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基思·格雷汉认为，这表明有可能开发出一种能在多种冠状病毒株之间诱导免疫应答的疫苗。但到了2016年，对MERS的担忧已经消退，该项目也没有进行下去的资金。正如格雷汉所言：“你去对一家制药公司说， ‘我们有一种疫苗，可以预防某些感冒，而且如果人们碰巧在骆驼旁边，感染了MERS ，那他们也会受到保护’ ，这在当时可算不上什么太好的商业提议。 ”
四年后，这类疫苗的前景已经截然不同。

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美国国立卫生研究院传染病实验室临床研究部门主任马修·米莫里
第二轮冠状病毒疫苗研发
2020年7月，法国生物技术公司Osivax从欧洲创新理事会和投资银行Bpifance获得了超过3200万欧元的资金，用于开发一种通用的冠状病毒疫苗。这只是关于冠状病毒疫苗的一系列最新进展之一，许多人对这类疫苗有着更广阔的愿景。
冠状病毒疫苗（不仅仅针对新冠病毒）的第二轮研发正在进行中，参与者包括比利时初创公司myNEO和加拿大制药公司VBI ，中国疾病预防控制中心和美国国立卫生研究院也各自牵头和资助了相关项目。
这些疫苗仍在临床前开发阶段，还需要一段时间才可能推向市场。相关的人体试验计划在2021年初进行，此时一些新冠病毒疫苗已经处于试验的最后阶段，只待临床批准。从长远来看，如果通用冠状病毒疫苗最终成功，它们的广泛适用性可能具有更重要的意义。

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在一定程度上，所有这些疫苗研发项目都基于格雷汉在SARS和MERS上的发现，即当我们检测已知会感染人类的冠状病毒的蛋白质时，会发现它们的序列有许多相似之处。主要问题在于如何最大限度地利用这种相似性。
在马修·米莫里的论文发表时，他已经有了一个想法。十多年来，他一直希望找到一种通用的流感疫苗。正如诺登实验室的科学家们在20世纪90年代初发现的那样，他了解到，要想制造出一种成功的广谱疫苗，可能需要诱导多种免疫反应，比如训练T细胞识别这些病毒株的指示因子。
T细胞在人体免疫中具有特别重要的作用，一旦学会识别病毒，它们复制产生的新细胞会保留对病原体的“记忆” ，并保持休眠状态，直到将来遇到病原体时才被激活。如果疫苗能够刺激这部分免疫系统并尝试诱导抗体反应，就更有可能应对不同的冠状病毒株，并为世界各地不同年龄组的人群提供保护。这就是T细胞反应的重要性，一些正在开发的新冠病毒特异性疫苗会刺激T细胞反应。
“T细胞反应的美妙之处在于，它往往有利于老年人，因为他们的抗体反应和抗体免疫记忆不那么强， ”马修·米莫里解释道， “我们希望尽可能多地利用免疫系统的各个方面，这样就有很多方法来攻击这种病毒，从而减少疾病。 ”
T细胞可以被训练来识别冠状病毒的内部成分，这些成分较少突变，因此不同毒株之间的相似性可能更高。然而，这些病毒内部的蛋白质很难作为靶点。近年来，研究流感疫苗的科学家想了很多办法，比如通过注射病毒的RNA或DNA到身体细胞，使病毒将内部的蛋白质暴露在表面，从而被免疫系统识别。
Osivax公司的疫苗希望通过这种方式，使T细胞能以核衣壳（nucleocapsid）蛋白为目标。核衣壳蛋白即N蛋白，是冠状病毒的主要结构蛋白，其基因序列在所有已知的人类冠状病毒中高度保守。马修·米莫里的团队和myNEO公司有一个更雄心勃勃的计划。他们希望通过算法筛选出所有可用的冠状病毒序列，在对冠状病毒生存至关重要的所有蛋白质中确定多个目标。

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研究者正在通用流感疫苗上试验类似的方法，但对冠状病毒来说，该方法可能更加直接，因为它们的基因多样性较低。研究人员可以提取这些病毒的序列，确定它们之间的关系，通过这种方法，可以将所有感染人类的冠状病毒分为4个家族。从遗传学的角度，流感病毒的划分要困难得多，因为它们有更广泛的亚型和毒株。
不过，虽然这些项目令人乐观地认为，世界将为未来的冠状病毒疫情做好更多准备，但冠状病毒并不是唯一潜伏在野生动物中、可能对人类构成威胁的致命病毒。

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英国利兹大学的分子生物学家基思·格雷汉
培养迷你器官的实验室
在上海复旦大学，研究人员正计划设计一个高等级的生物安全实验室，以帮助预测下一场流行病。目前全世界数十家生物安全水平达到四级（BSL-4）的实验室，用于对危险病原体的研究。
BSL-4实验室的环境更像是探索外太空的空间站，而不是进行一般科学实验的地方。工作人员必须穿着独立供氧的正压防护服，而整个区域的所有出入口都是气密性的，并且以电脑控制上锁，防止同一时间打开两个门。
在63岁的荷兰分子生物学家汉斯·克拉弗斯（Hans Clevers）看来，这样的实验室是研究潜在致命病毒的必要条件，他是这些计划背后的推手之一。如果我们想在未来的疾病大流行开始之前就阻止它，这样的设施是必要的投资。
汉斯·克拉弗斯是开发类器官（organoid ，由干细胞培养而成的微型简化器官）的先驱，在这一领域已经进行了20多年的研究。作为复旦大学类器官中心的名誉主任和教授，他对该实验室的愿景是创建一个专门的研究中心，使科学家可以利用中国和东亚的蝙蝠、穿山甲、果子狸和其他本土物种的细胞培育类器官。一个想法是利用这些动物的肠道细胞培育肠道类器官，因为很多病毒就生活在肠道中。利用这些类器官，科学家就能评估潜伏其中的未知病原体的危险程度。
这个研究中心将成为克拉弗斯等研究者在过去十年中开创的病毒学新领域的顶点。自2012年以来，他们培养了大量的类器官，用于收集各种病毒的数据，从诺如病毒（引起病毒性胃肠炎的病毒）到埃博拉病毒。
大多数类器官在肉眼下平平无奇。乍一看，它们就像一串漂浮在培养皿中的苍白斑点。但在显微镜下，类器官的全貌得以展现：这些奇怪的结构比我们体内的器官大约小一百万倍，但也足够复杂，为理解病毒如何入侵细胞提供了相当真实的模型。
类器官第一次真正引起关注是在2016年的寨卡疫情期间。 2013年，德国分子生物学家于尔根·克诺布利希利用多能干细胞培育出了人脑类器官，媒体称之为“迷你大脑” 。这一突破引起了轰动，并被《科学》（Science）杂志评为2013年的十大发现之一。随着寨卡病毒在巴西的传播，克诺布利希的类器官提供了一些初步线索，解释了寨卡病毒为何会导致儿童出生时大脑较小。这是第一次有人证明了寨卡病毒会导致这种神经发育疾病，这使得类器官成为研究病毒的最佳途径之一。
在当前新冠肺炎大流行期间，类器官在了解患者可能经历的各种症状方面发挥了关键作用。通过用新冠病毒（SARS-CoV-2）感染肠道类器官，克拉弗斯证明了该病毒很容易感染肠道，导致恶心和腹泻。还有研究者培育了血管系统的类器官，展示了该病毒如何利用人类的ACE2蛋白进入血液并在体内循环。
现在，越来越多的资金投入到利用类器官评估潜在致命病毒的研究中。其中特别受到关注的一个领域，是来自猪流感病毒和禽流感病毒的混合病毒株所构成的威胁，以及这些病毒与人类病毒株之间的基因交换。 2020年早些时候，美国爱达荷州发现了一例混合型流感病毒株，它同时含有季节性流感和导致2009年甲型H1N1流感病毒的遗传物质。
汉斯·克拉弗斯与香港大学的科学家合作，通过确定这些新病毒感染肺部类器官时对呼吸系统造成的损害程度，建立了一套预测其致命程度的系统。一种新的危险流感迟早会出现，这是一种持续的担忧。但这也让科学家们能接受任何新的病毒株，并迅速评估其传染性，以及它可能对人体造成的影响。

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汉斯·克拉弗斯率先利用干细胞培育的类器官来研究病毒
培养未知病毒
有许多病毒存在于蝙蝠和其他物种体内，目前还无法感染人类细胞，但只需要微小的突变，它们就可能成为致命的杀手。我们需要考虑它们在不久的将来发展出致病能力的可能性。
汉斯·克拉弗斯热衷于在实验室培育这些病毒，并测试潜在的药物和疫苗，这样如果它们感染人类，我们就有办法对付它们。而想要培育病毒，唯一的方法就是利用动物细胞来培育类器官。
科学家在很长一段时间内都无法做到这一点，但克拉弗斯的团队找到了一种办法。 “我们发现，我们可以从任何器官中提取干细胞，并将它们放入含有干细胞生长因子的混合物中，它们会制造它们所来自的器官， ”他解释道， “这使我们能够为任何哺乳动物培育类器官。我们甚至还培育出了能够产生蛇毒的类器官。 ”

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当然，这样的工作也有一定的风险。蝙蝠等动物具有强大的免疫系统，能阻止病毒在体内传播，但当它们的类器官在培养皿中生长时，这种保护就不复存在了。除非采取极端的预防措施，否则这种研究可能会使潜在的危险病原体逃逸，这也正是为什么需要最高级别的生物安全措施的原因。
进行这些实验需要非常特殊的训练和设备，蝙蝠携带着许多休眠病毒，这些病毒被它们自身的免疫系统控制着，而一旦你把它们的细胞放入培养液中，病毒就可以增殖。这必须非常小心，才能确保不会有病毒逃逸。
在汉斯·克拉弗斯筛选有可能在未来感染人类的病毒之时，另一位类器官科学家正在监测已知的危险病原体。由于气候变化等因素，这些病原体正在向世界上人口更多的地区传播。
奥地利分子生物学家约瑟夫·彭宁格领导着一项名为“MAD-CoV 2”的研究项目。这是欧盟“创新药物计划”——共有7200万欧元的资金——选定的8个项目之一，已于2020年8月启动。

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MAD-CoV 2项目背后的理念是利用类器官来识别多种不同病毒的潜在药物靶点，通过将覆盖着成千上万个细胞的人类肺类器官暴露在病毒中，然后研究存活下来的细胞，他们就可以识别出能够对付特定病毒株的突变。
研究项目希望将这种方法应用于新型冠状病毒和汉坦病毒——这类对人类可能致命的病毒通常在偏远的热带地区发现，但如今在欧洲部分地区越来越普遍。微气候区在世界各地的发展，导致一些病毒在这些地理区域内移动，这是几个世纪以来从未见过的情况。
彭宁格已经为这个项目等待了数年，但在此之前并没有人愿意提供资金。新冠肺炎疫情的影响如此之大，使政府和企业界都改变了主意。 “这项技术已经有了，但没有人真正在意， ”彭宁格说， “一年前，我会告诉投资者， ‘我们有一种很酷的新方法来研究病毒，可能会发现新的药物靶点’ ，然后基本上我都会被带出办公室。反过来，他们却投资了第120家癌症公司。我们都知道可能会再发生一场大流行，但没有人相信。 ”
现在最重要的是，这场危机在经济上的影响已经迫使政策制定者重新考虑。一场大流行会导致多大的代价，而建立一个这样的设施又需要多少成本，这计算起来并不难。二者根本不能相提并论，大流行并不是什么奇异的事件——我们已经经历了SARS、MERS ，现在又经历着新冠肺炎。要么等待下一个病毒出现，要么尝试采取一些措施。

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诺姆·罗斯建立了关于生物多样性和土地利用如何影响病毒由动物传播给人类的模型
绘制病毒图谱
在地球上所有的生物实体中，病毒是数量最多的。更直观地说，地球上与我们共存的单个病毒——估计有10^30个——比宇宙中的恒星数量还要多。一茶匙海水中就含有大约1000万个这样的个体。
考虑到如此庞大的数字，追踪每一种具有人畜共患可能性的病毒似乎是一项不可能的任务。但是，一个由科学家组成的全球联盟已经展开了这样的计划。
野生动物流行病学家、加州大学戴维斯分校健康研究所主任乔娜·玛泽特解释道：“大约有50万种病毒会感染我们。只需花上10亿多美元，我们就能找到其中的大部分；而如果花上差不多40亿美元，我们就能找到几乎所有这些病毒。 ”

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玛泽特有过这方面的研究经历。在过去的十年中，她一直担任PREDICT项目的主管。这是一个由美国政府资助的项目，旨在检测能够引起新型流行病的病毒。借助最新的下一代测序技术，该项目在2009年至2019年间发现并测序了1000多种病毒。这些病毒采集自不同的地区，从尼泊尔的稻田到塞拉利昂的城市贫民窟，几乎无处不在。尽管取得了令人印象深刻的成果，但就整个项目的宏伟目标而言，这些还远远不够。
另一方面，研究团队虽然付出了巨大的努力，但并没有发现新型冠状病毒。不过，玛泽特事先就警告过这种可能性。 2018年，她与其他参与PREDICT项目的科学家共同撰写了一份世界卫生组织简报，文中写道：“世界并没有为下一场病毒爆发做好充分的准备。 ”
如今，在新冠肺炎大流行的背景下，她再次强调了这一点。在不久的将来， PREDICT项目将被美国领导的一项新计划“STOP Spillover”取代。这项5年计划主要专注于识别更多的冠状病毒、埃博拉病毒和尼帕病毒。尽管如此，玛泽特还是不断呼吁政治领导人支持一项更加宏大的预防计划。
全球病毒组项目（Global Virome Project ，简称GVP）是一项全球性的合作计划，也是一个流行病预防专家联盟，该项目希望在更大规模上实现PREDICT的目标。他们打算在十年之内，从被认为能够携带病毒并可能传播给人类的每一种哺乳动物和鸟类中，对1000到2000个个体进行样本采集，建立一个包含所有潜在人畜共患病毒的图谱。

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这份图谱将会带来一系列的好处。在具有传染病风险的国家，医生们可以提前做好准备，密切关注这些疾病的症状，并根据病毒在不久的将来传染给人类的可能性，对疫苗开发进行优先排序。
GVP项目的范围之广，可能会令人生畏，但在这项计划的背后，是一个复杂的战略。对于每个大陆，他们希望根据数学模型找出可能出现病毒的热点地区，预测病毒如何随时间演变，然后对相关区域进行取样调查。
计算机科学家诺姆·罗斯就职于纽约的非营利组织“生态健康联盟”（EcoHealth Alliance），他是GVP项目的主要参与者，也是全球领先的热点模型建立者之一。他指出，驱动特定地区成为人畜共患病毒中心的因素主要有3个：哺乳动物种群的高度多样性；气候变化模式；以及土地用途的活跃变化。
“首先，动物的多样性导致了病毒的多样性， ”罗斯解释道， “如果很多不同的物种有重叠的栖息地，它们就会共享病毒；而当病毒在物种之间大量传播时，它们就更容易传播到人类身上。气候变化导致动物种群转向更适合它们的栖息地，而在工业和农业导致土地用途大量改变的地区，人类更容易接近这些生物多样的区域。 ”
人类和动物的移动，导致病毒也会随时间推移而不断演化。于是，诺姆·罗斯等建模者就可以利用卫星和气候数据来预测可能成为病毒热点的地区。然后再结合科学家的血清学实地调查，在人群中采集血液样本，寻找表明人类与新病毒反复接触的抗体。生态健康联盟刚刚开始一项新的调查，旨在寻找马来西亚农村社区的病毒抗体，并计划将这项调查扩展到东南亚多个国家。
寻求政策支持
尽管PREDICT项目得到了美国国际开发署（USAID）的资助，但启动GVP项目所需的资金还未得到保证。尽管乔娜·玛泽特表示，多个国家的政治领导人已经表达了口头上的兴趣。完成GVP项目主要目标所需的巨额资金——估计为17亿美元和37亿美元之间——是让各国政治家犹豫的重要原因。乔娜·玛泽特等人希望新冠肺炎疫情的影响能促使政策制定者更关注那些能够节约潜在成本的项目。据估计，在全球范围内，新冠肺炎疫情的经济成本已经超过7万亿英镑。

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“与新冠肺炎疫情给世界造成的损失相比，全球病毒组项目的总费用微不足道， ”乔娜·玛泽特说， “我认为这次大流行是一个强有力的号召，告诉人们‘好吧，我们都经历了可怕的疫情，但我们不希望这种事情再次发生，所以，让我们做好准备吧。 ’我们有找出这些病毒的所有技术和科学动力，现在需要的只是政治意愿。 ”
与此同时，各个国家的相关计划也已经在进行中，包括一些类似的病毒图谱项目，尽管规模要小得多，并主要针对特定种类。其中一个项目在北京，中国农业大学的科学家们一直在寻找新的猪流感或禽流感毒株，他们对来自全国各地屠宰场的数以万计的拭子进行检测，监控可能出现的新毒株。
其他一些项目也是对GVP宏大目标的补充，研究者试图在野生动物中识别出潜在新病毒的“预警信号” ，并寻找降低人类感染风险的方法。通过研究孟加拉国和加纳的蝙蝠种群，传染病生态学家了解到，在特定时间，蝙蝠物种往往会大量或“脉冲式”地释放病毒。这通常是因为蝙蝠处于压力之下，它们的免疫系统比正常情况下更脆弱。研究项目希望能够监测蝙蝠行为的变化，有些行为，比如进食或繁殖成功，预示着它们可能会释放更多的病毒。
这些行为变化可以用作初期预警系统，例如，在孟加拉国等地，相关数据可以警告人们，在这几个月里不要食用通常会被蝙蝠污染的椰枣汁，因为其中可能有更高的病毒载量。
这些项目的重要性不可低估，因为尽管新冠肺炎具有很强的破坏性，但未来的大流行可能会严重得多。这一领域的研究人员很庆幸情况没有更糟，因为它本来可能会更致命，新冠病毒的主要问题是，我们把魔鬼从瓶子里放了出来。而GVP这样的项目所能做的，就是让人们有能力在更早的阶段减轻这些事件的风险。（任天）