肿瘤创新药研发再传捷报，四环医药（0460.HK）第三代EGFR抑制剂获批临床( 三 )_四环医药肿瘤药物研发再添一果

EGF（表皮生长因子）最初是在20世纪60年代发现的，到20世纪90年代末，欧美研究人员已经开始寻找方法来利用EGF和EGFR之间的关系研制新的治疗方法。初期的研究发现，EGFR靶向治疗对肺癌具有惊人和持久的抑制作用，且与传统的化疗药物相比，不良反应更少。2004年，研究显示，在美国大约15%的人患有EGFR中的驱动突变，当这些人接受EGFR靶向药物治疗时，其肿瘤都显著缩小，并且副作用较少。基因靶向药物是肺癌治疗的一个巨大突破，此后的科学家及胸外科医生、肿瘤科医生致力于设计研究更好的靶向药物。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）从21世纪初至今，已经历三代。第一代的EGFR-TKIs与EGFR的结合为可逆性，可治疗EGFR敏感突变（19位外显子缺失，Ex19 del或21位L858R突变，L858R）的NSCLC，但这些EGFR敏感突变的患者在接受可逆性EGFR-TKIs治疗10 - 15个月后可出现获得性耐药，最常见的获得性耐药为EGFR-T790M突变（约60%）。第二代EGFR-TKIs与EGFR的结合为不可逆，可增强与敏感突变位点的结合能力，使得药效持续力比第一代EGFR-TKIs更强。但因第二代TKIs属于pan-EGFR类抑制剂，对野生型EGFR也具有很强的抑制作用，因此临床上会带来更加严重的皮疹、腹泻等毒副反应。同时第二代TKIs并未解决T790M获得性耐药突变问题。甲磺酸奥希替尼作为第一个第三代EGFR-TKI，可以解决T790M获得性耐药突变问题，同时对EGFR敏感突变的NSCLC患者保留良好的临床疗效。然而，由于奥希替尼临床上存有10%的活性代谢产物AZ5104，该代谢产物对EGFR野生型的活性非常高，临床上依然会出现腹泻和皮疹，概率均约40%。另外奥希替尼的非临床和临床试验均有观察到QTc间期延长的现象，其中临床上发生率约占2.2%。