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包衣|用 3D 打印，改变现代制药业

作者 | 凌梓郡
编辑 | 郑玄
2011 年 ， 乔布斯去世后 ， iPhone4s 问世 。 作为 iPhone4 的优化版 ， 它和 iPhone 一起成为了智能手机的划时代产品 。 它们的出现 ， 重新定义人们手掌中的触屏交互 ， 也意味着消费电子制造业的变革 。
同一时期 ， 化学制药车间则成了文物陈列馆 。 那一年底 ， 美国药学年会（AAPS）上 ， 药物评估与研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 说：「1950 年代的制药专家 ， 都能轻易地辨认出当下的制药过程 。 」
药关乎人的生命安全 ， 监管严格必然带来发展缓慢 。 但这不意味着稳定的行业不需要新兴技术 。 在 Janet Woodcock 的推动下 ， CDER 设立了新兴技术小组（ETT Emergency Technology Team） ， 为面临挑战的新兴技术提供支持 。
2015 年 7 月 31 日 ， 全球第一款 3D 打印药物——来自美国 Aprecia 公司的 Spritam(左乙拉西坦） ， 获得 FDA（美国食品药品监督管理局）批准 。 这对于当时在南京成立刚满 4 天的「三迭纪」来说 ， 无疑是意外之喜 。 这意味着 3D 打印制药监管审批开始有了先例 。
包衣|用 3D 打印，改变现代制药业
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第一款 3D 打印药物 | 来源：美国 Aprecia 公司
三迭纪源于公司联合创始人、首席科学官李霄凌教授（Xiaoling Li P h.D.）的一个科学假想：用 3D 打印技术 ， 对药物制剂的研发和生产进行底层革新 。
你可以想象一个药片 ， 内部有不同大小形状的腔室 ， 犹如拥有不同房间的微小建筑 。 每个房间里有不同的药物成分 。 它进入人体后 ， 每个房门的开启时间点、先后顺序、其中成分的释放速度 ， 甚至到达肠胃某个特定部才释放 ， 都是按照预先设计来进行——药物的释放过程已然被事先编程 。
01 制药的数字化：药片可编程
如果说「有效成分」是药的「灵魂」 ， 那么「剂型」就是赋予它形状的「肉身」 。
一款作为商品售卖的上市药物 ， 除了有效成分的发现和验证 ， 制剂也是重要的一环 。 有效成分怎样与辅料配合 ， 最终被制造成片剂、胶囊、颗粒等合适的形态 ， 并在被吞咽下后溶解、释放、再被人体吸收 ， 都是制剂需要考虑的问题 。
你可能听说过「缓释胶囊」 ， 这是一种传统的「延迟释放」技术 。 每一粒胶囊里都有许多小颗粒 ， 每一个小颗粒外面有包衣 。 依据包衣的薄厚不同 ， 这些小颗粒就会在体内分批次溶解 ， 依批次释放出内核的有效成分 ， 使药效持续 。 可想而知 ， 这种胶囊制作需要多道工序：将包衣薄厚不同的小颗粒分别制作出来 ， 再按比例灌装成胶囊 。
而在依据参数制作之前 ， 还需要进行一系列试验 。 「如果需要某个速率 ， 就要寻找合适厚度的包衣；需要尝试什么样的厚度 ， 对应有什么样的速率 ， 在试错中 ， 找到其中一点 。 」李霄凌介绍 。 至于最普通的片剂 ， 由有效成分和辅料混合均匀压制而成 。 在生产前也需要通过测试衡量两种成分按比例混合后的溶解行为 ， 并且在多次尝试中优化 。
3D 打印的革命性在于 ， 可以用结构设计的全新思路来控制药物的释放过程 。
以简单的恒速释放为例 ， 辅料不与有效成分发生反应的前提下 ， 再将它们混合好 ， 按照设计好的结构 ， 一层层打印到药片的对应部位 。 那么进入人体后 ， 药物也会一层层依次溶解 。 调整每一层的表面积 ， 就可以调整相对应部位的释放速率 。
这种调整不依靠试错性试验 ， 而是计算 。 根据已有的材料、溶解速度、表面积等已有数据 ， 在电脑中先对药的内部结构进行数学建模 ， 再依据模型打印 。
可想而知 ， 设计和生产的数字化 ， 能让制药的效率提升 。 这种生产方式的优美之处还在于 ， 它既实现了原有「片剂」、「胶囊」的各种释放给药的功能 ， 又取消了两者之间工艺上的差别 。
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三迭纪 3D 打印药片 | 来源：三迭纪
传统工艺中 ， 压片技术生产片剂 ， 灌装胶囊技术生产胶囊 。 而用 3D 打印 ， 所有剂型 ， 无论结构如何复杂 ， 实际上只是一种工艺：用 3D 打印机 ， 依据数学模型参数 ， 将药物结构打印出来 。 三迭纪创始人、首席执行官成森平形容：「三迭纪从事的是数字化的基建工程 ， 我们正在建造一条现代化的制药高速通路 。 」
今天 ， 三迭纪已经迈过成立前 4 年的技术验证期 ， 进入了第二个阶段：产品开发期 。 今年 1 月 ， 三迭纪的首款 3D 打印药物产品获得了美国 FDA 的新药临床批准（IND） ， 接下来将进行临床试验 。 这是继 2015 年之后 ， 全球第二款获得美国 FDA IND 批准的 3D 打印药物 。 在中国 ， 这款药也进入了注册申报阶段 。
这款名为 T19 的产品 ， 是一种治疗类风湿关节炎的药物 ， 预计在 2023 年向 FDA 提交上市申请 。
02 从科学设想到产品
3D 打印制药的历史可以追溯到 1996 年 。 麻省理工学院（MIT）的 Michael Cima 教授首次尝试用「粉末黏结」3D 打印技术来制药 ， 之后便吸引了不少机构跟进研究 。
目前 ， 像德国默克、美国默沙东这样的药企巨头都对 3D 打印制药有所布局 。 不过 ， 就发展阶段而言 ， 完成技术验证 ， 实现产品开发的公司只有两家 ， 注册第一款药物的美国公司 Aprecia 之外 ， 另一家便是三迭纪 。
在技术路线上 ， 两家公司并不一样 。 Aprecia 沿用 MIT 的「粉末黏结」技术 ， 将其工业化 。 这种技术将有效成分和辅料制备成粉末 ， 用打印头喷射黏结剂 ， 使药片成型 。 形成的药片疏松多孔 ， 遇水几秒内就能够彻底溶解 。 这样短时间内释放大量有效成分 ， 快速起效 ， 尤其适用于吞咽困难的服药人群 。
不过这种方式无法打印复杂的药物内部结构 。 三迭纪选择了热熔打印 。 热熔打印的思路是将固体融化成半固体 ， 通过打印头挤出 ， 再凝固成需要的形状 。
常见的热熔打印技术进料必须是线材 ， 这就对原料多了一层限制 。 三迭纪首创了热熔挤出沉积（MED Melt Extrusion Deposition）的新技术 。 将粉末状的原料和辅料软化或融化成可流动的半固体 ， 通过打印头挤出 ， 层层打印 ， 沉积凝固 ， 最终成为预先设计好的三维结构 。
这样可以打印的材料更广泛 ， 技术也更普适 。
技术路线 ， 和想实现的效果直接相关 。 成森平介绍 ， 「三迭纪希望实现结构制剂 ， 『挤出』这样的 3D 打印原理最适合 。 」
她形容三迭纪是一家由两位「理想主义者」创立的公司 。 李霄凌是美国太平洋大学（University of the Pacific）药学院终身教授 ， 有 30 年药物传递技术研发经验 ， 有丰富的科学想象力 。 谈到自己对技术的兴趣 ， 他告诉极客公园 ， 他对电、机械都很喜欢 ， 在车库里有自己的车床 。 成森平曾是扬子江药业美国分公司的创始人 ， 有 11 年的中美两国创业经验 。 她一直想做源于中国 ， 影响全球的技术创新 。
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专利手绘稿及第一个 3D 打印药片 | 来源：三迭纪
公司成立前几个月 ， 李霄凌画了一系列专利手绘稿 。 第一个专利手绘稿上设想了一枚有三个腔室的药片 ， 旁边是对应三种不同成分的释放曲线 。 历时半年 ， 第一个内部有结构的药片终于被原型机打印出来 。
如今 ， 三迭纪的 3D 打印技术能够打出结构复杂、目前工艺很难实现的药片 。 例如一款为严重失眠患者设计的药物 ， 一个药片包含三种不同成分 ， 三种释放曲线 。 药物进入人体后 ， 首先释放的是作为镇定剂的唑吡酮 ， 帮助患者快速进入睡眠状态 。
随后 ， 第二种成分——褪黑素才开始释放 ， 而它会恒速释放七个小时左右 ， 贯穿整个睡眠时间；而在清晨 ， 第三种成分——约等于一杯咖啡效果的 70 毫克左右的咖啡因才会释放 ， 唤醒患者 。
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严重患者的失眠药物设计 | 来源：三迭纪
03 30 年的愿景
做从来没有人做过的制药技术底层创新 ， 意味着三迭纪需要从打印设备、材料数据、剂型设计三个技术方向上全部走通 。 公司团队是一个典型的跨学科「混编部队」 。 成森平说 ， 三迭纪组合了 20 多个细分专业的人才去做这三件事情 ， 「这是过往不会在一家制药公司里做的事情 ， 我们把设备开发、材料研究和制剂开发全部完成了 。 」
这样一个团队 ， 来自不同学科、工作背景的人必然要将各自的知识和技能打通 。 在人才招聘和培养上 ， 公司也经历过一个痛苦的过程 。
成森平笑说早年对人才跨界能力「抱有幻想」 ， 挣扎后才接受了「新技术诞生新职业」的现实 。 对三迭纪来说 ， 无论是什么背景、专业出身的人 ， 也只能拥有三分之一经验 。 因此 ， 公司会重点考察经验迁移能力 。 而对招进公司的人才 ， 也需要给予充分的耐心 ， 一边培养一边期待他们为公司创造更多价值 。 一个人是不是有创新的意愿 ， 也很重要 。 李霄凌告诉极客公园 ， 「如果有的人只想领一份薪水 ， 并没有要全身心投入做这件事 ， 这是教不会的 。 这不是发自内心的 。 」
公司的人才主要来自工程学、材料学、药剂学三个不同背景 。 科学家和工程师有不同的职业特质 ， 最初合作时的冲突来自思维模式 。 不同思维模式的碰撞 ， 既能够激发出新的想法 ， 同时也会有很多误解和摩擦 。 「混编部队就做好两件事情：第一个是目标上达成共识 ， 第二个是在一起打胜仗 。 通过打胜仗相互适应打法 ， 完了之后就能打下一个胜仗 。 」成森平说 。
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两位创始人不同思维方式也能够互补 。 李霄凌擅长从科学和技术的底层逻辑进行正向思维；成森平擅长从商业转化、企业运作的终点进行逆向思维 。 两个人彼此配合 ， 能形成闭环 ， 去思考从技术到产品、再到商业运作的全部环节 。
从商业角度 ， 不仅要考虑技术的先进性 ， 也需要考虑从技术到产品的路径 。
在 2016、2017 年的时候 ， 三迭纪曾经铺开了十几个药物剂型设计的系统性研究 。 后来他们发现 ， 光是和投资人讲解这些研究 ， 就需要花好几个小时 。 于是公司果断做了取舍 ， 只保留了几个研究充分、相对简单的设计 ， 用于后续产品快速开发 。
作为一个在全球范围内开拓赛道的公司 ， 三迭纪自然会以全球视角来思考科技创新 。 如今 ， 在药物 3D 打印领域 ， 公司已经建立起自己的专利护城河 。 全世界目前 3D 打印药物专利总共有 500 多项 ， 三迭纪拥有其中 140 项 。 这些专利分布在开发方法范式、药物剂型、打印设备不同方面 。
2020 年 ， 三迭纪的 MED 3D 打印技术入选了 CDER 的新兴技术小组的项目；公司也受美国药典邀请 ， 参与 3D 打印药物标准制定 。
进入新的阶段 ， 三迭纪已经启动了开放战略 ， 开放技术资源 ， 与全球药企建立广泛合作 ， 实现3D打印药物技术的商业化 。 定位为一家技术平台型公司 ， 三迭纪主要有两种商业模式：一种是自主研发的全球产品对外许可销售权利 ， 第二种是跟全球药企和中国药企一同开发药物产品 。
无论以什么方式 ， 公司都需要通过几款重磅产品来向市场证明3D打印药物的产品价值 。 预计2023年提交上市申请的T19药物背后 ， 除了技术、临床疗效、审批 ， 商业价值也是考虑的因素之一 。
比起其它领域的创业 ， 制药人更加需要耐心 。 一个制药人从学术训练、到产业经验积累平均需要 20 年的时间 。 成森平看来 ， MED 3D 打印技术是「继 100 多年前制剂压片工艺发明后 ， 最普适的固体制剂开发和生产技术 。 」两位创始人希望让三迭纪成为具有全球影响力的智能制药企业 ， 推动制药行业变革、走出原创新兴技术的产业化和商业化之路 。 对成森平而言 ， 她想用 30 年陪伴这个项目 。
*封面来源：John Holcroft
【包衣|用 3D 打印，改变现代制药业】本文为极客公园原创文章 ， 转载请联系极客君微信 geekparker

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