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【乙肝在研小核酸药物代表，siRNA以及ASO，简介作用原理及候选药物】小核酸药物 ， 近几年在乙肝研究领域取得了一定积极结果 ， 其包含着小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO） 。 siRNA分子 ， miRNA从特定基因转录为前体转录本 ， 这些转录本经过核Drosha-DGCR8微处理器复合物和RNase III 酶Dicer的修饰后 ， 产生≈ 22 bp miRNA 双链体 。
乙肝在研小核酸药物代表 ， siRNA以及ASO ， 简介作用原理及候选药物
这是一个不完美的双链体 ， 具有2 nt 3' 突出端 。 选择两条miRNA链中的一条 ， 加载到RNA诱导的沉默复合物（RISC）的Argonaute (AGO) 蛋白上 。 然后 ， RISC与信使RNA的3' 非翻译区中的互补结合位点结合 ， 导致它们的去腺苷酸化、翻译抑制或降解 。 如果miRNA和mRNA之间存在近乎完美的互补碱基配对 ， 则向导RNA-AGO复合物会降解目标mRNA 。
由于合成的siRNA会诱导RNAi（基因沉默） ， 因此它们可用于通过靶向HBVRNA来抑制乙肝病毒复制 。 HBV产生具有共同3' 末端的重叠转录本 ， 即单个siRNA 。 因此 ， 它们可以同时影响许多病毒的mRNA 。
为了把siRNA成功地传递到肝细胞 ， 还需要一些载体 ， 因为裸siRNA是无法进入细胞的 。 科学家已经评估了非病毒载体 ， 例如 ， 脂质纳米颗粒、稳定的核酸颗粒、N-乙酰半乳糖胺 (GalNac/NAG) 以及病毒载体 。 GalNac偶联的siRNA ， 已经成为肝靶向递送的流行选择方法！同样 ， 病毒载体 ， 尤其是腺
相比siRNA ， ASO的作用原理是它们的DNA或RNA的单链片段通过碱基配对与mRNA的互补序列结合 ， 分别形成DNA：RNA（反义DNA）的杂交体和RNA：RNA（反义RNA）的双链体 。 随后 ， 宿主核糖核酸酶H依赖性机制降解mRNA转录物并使蛋白表达沉默 。
简要描述过siRNA和ASO的研发技术后 ， 我们再介绍一下 ， 这些药物靶点的乙肝候选药物 ， 其中许多都正在第2期组合疗法研究中 。 Arbutus Biopharma公司的AB-729 ， 是一款基于RNAi疗法的乙肝候选药物 ， 该RNAi与三天线GalNAc共价结合 。
在AB-729一项早期临床开发中 ， 试验对象为HBVDNA检测不到且ALT≤ 5 X ULN 的健康个体和非肝硬化慢性乙肝受试者 ， 给予单剂不同浓度的AB-729 。 结果表明 ， 在12周时 ， 60毫克组、90毫克组和180毫克AB-729剂量下 ， 受试者的乙肝表面抗原（HBsAg）平均下降分别为 0.99 log10、1.31 log10和0.98 log10 。 未观察到严重不良事件或因不良事件导致停药（试验数据和结论来自Arbutus Bio） 。
小番健康结语：基因沉默疗法 ， 已经广泛应用于治疗各种疾病的药物开发 ， 通过介绍不难看出siRNA已经成为小核酸药物中的热门方向 。 从原理上 ， siRNA和ASO有着十分近似的开发特点 ， 无论医药研发技术如何前沿 ， 它们的应用目标依旧是提供有意义的临床需求转化 。
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