2月15日 ， 科技创新情报SaaS服务商智慧芽旗下智慧芽创新研究中心正式发布《医药生物产业系列——CAR-T细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告》（以下简称“报告”） 。 该报告结合CAR-T细胞疗法相关的国内外公开资料/文献、专利文献、企业官方资料等 ， 详细分析了CAR-T细胞疗法的发展历程、技术发展现状、代表企业特点以及未来的发展趋势 。
报告显示 ， 全球在CAR-T细胞免疫疗法领域的专利申请目前约有2.1万件 。 其中 ， 美国在CAR-T细胞疗法领域处于技术领先地位 ， 中国则以明显领先于欧洲和日本的优势紧跟美国 。 然而在蓬勃发展的市场和技术背后 ， CAR-T细胞疗法仍面临不少挑战 ， 副作用控制、实体瘤疗效、“天价”治疗费用等问题仍是全行业时下待攻克的焦点课题 。 未来 ， 通用型CAR-T细胞疗法的技术突破或将降低治疗费用 ， 与此同时 ， 专利诉讼将成为巨头之间争夺或稳固市场份额的主要方式之一 。
何为CAR-T细胞免疫疗法？
CAR-T细胞免疫疗法是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受体T细胞疗法）的简称 ， 其治疗原理是通过对嵌合抗原受体进行基因工程改造 ， 以促进T淋巴细胞表达 ， 从而实现肿瘤细胞靶向抗原识别并杀伤肿瘤细胞 ， 起到治疗相应的血液系统恶性肿瘤的效果 。
在免疫疗法出现之前 ， 化疗、放疗和外科手术是最传统的癌症治疗方法 ， 但这些治疗方法的疗效较低 ， 副作用严重 。 免疫疗法是当下肿瘤治疗领域最具潜力的发展方向之一 ， 其中 ， CAR-T细胞免疫疗法凭借在治疗血液系统恶性肿瘤方面的显著优势 ， 更是成为业内目前的关注焦点 。
CAR-T细胞免疫疗法的研究已有多年 ， 但其真正迎来快速发展期则是在2015年之后；里程碑事件是2017年美国FDA首次批准诺华CAR-T细胞疗法上市 ， 同年吉利德旗下Kite制药公司产品也获批上市 ， 因为两款产品获批 ， 2017年也被称为“CAR-T细胞免疫疗法元年” 。
鉴于CAR-T 细胞疗法在治疗血液肿瘤方面的瞩目成绩 ， CAR-T 细胞疗法已成为全球目前最热门的免疫疗法 ， 业内对CAR-T 细胞疗法的研究也不再局限于治疗血液肿瘤方面 ， 在利用CAR-T治疗实体瘤方面也在飞速发展 。
美国相关技术储备领跑全球 ， 中国正迎头追赶
报告显示 ， 截至最新 ， 全球在CAR-T细胞免疫疗法领域的专利申请约有2.1万件 。 其中 ， 美国在CAR-T细胞疗法领域处于技术领先地位 ， 中国则以明显领先于欧洲和日本的优势紧跟美国（如图1） 。
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图1：CAR-T细胞免疫疗法专利技术所有国排名（TOP10）（数据来源：智慧芽）
对比中美技术发展趋势 ， 美国技术发展路径在第四代技术出现后 ， 技术热度爆发驱动专利申请量一路涨高；中国则是在经历2016年调整阶段后 ， 随着2017年指导原则出台后 ， 申请量有了较大增长 ， 2019年首次突破千件专利申请 。
与此同时 ， 从IND（Investigational New Drug ， 新药临床研究审批）角度看 ， 资料显示 ， 目前美国和中国细胞治疗研究数量为全球最多 。 2020年至2021年 ， 美国该类产品IND的数量从479起增长到654起 ， 中国该类产品IND的数量从264起增长到420起 。
此外 ， 在CAR-T疗法的开发上 ， 美国作为先驱 ， 拥有包括吉利德Gilead、朱诺（巨诺）Juno在内全球CAR-T第一梯队公司 ， 而BlueBird、Celgene等公司也在积极布局自家的CAR-T市场 。 同时 ， 制药行业巨头如礼来、强生、默克等知名药企也纷纷通过投资介入CAR-T领域 。
而中国一方面作为癌症高发大国 ， 每年大约有400万左右的新增病例 ， 临床治疗对CAR-T技术有较为迫切的需求 ， 产生庞大的市场需求；另一方面 ， 随着CAR-T商业化价值被验证后的热度上升 ， 越来越多国内企业涌入该赛道 ， 除了与海外大型药企合资进行成熟产品的引进与本地化生产的企业 ， 如复星凯特和药明巨诺 ， 更多的是走自主研发路线的本土企业 ， 如上海细胞集团、科济生物、亘喜生物等 。
【治疗|智慧芽发布《医药生物产业系列——CAR-T细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告》】企业需警惕巨大商业前景催发的专利纠纷
随着CAR-T细胞疗法的迅速发展 ， 巨大的市场前景推动该领域主要企业采取专利战的策略来获取竞争优势 。 专利之战不仅仅是技术之争 ， 实际上是各大公司为争夺CAR-T疗法的巨大市场所采取的商业策略 。
一场发生在吉利德（CAR-T疗法Yescarta）和百时美施贵宝（BMS）之间 ， 涉及12亿美元的专利之战 ， 涉及的核心产品和技术是吉利德旗下Kite Pharma获批产品YesCAR-Ta和BMS旗下Juno Therapeutics部门靶向CD19的CAR-T技术 。
这场巨额标的的专利纠纷无疑提醒了中国企业CAR-T细胞疗法的技术保护和专利布局的重要性 。
CAR-T疗法非常复杂 ， 从专利保护着眼点出发 ， 专利保护包括组合物、制备方法、治疗方法、适应症等 ， 每一项拆开来看就涉及到复杂和细致的技术点 ， 举例来看 ， 组合物专利可以保护CAR蛋白(包括工程结构域的优化和修饰)、载体结构/构建、转染方法等；而制备工艺作为方法专利在实施中或维权中也存在一定挑战 。
此外 ， 结合已公开专利情报可以看出国外巨头如朱诺治疗学股份有限公司、诺华等公司已经就CAR-T细胞疗法在中国市场进行专利布局 ， 我国企业在技术发展中务必需要分析并关注海外巨头技术方向 ， 避免落入专利纠纷中 。
技术发展的未来 ， 机遇与挑战并存
目前CAR-T细胞治疗在欧美等国家已被广泛应用于临床 。 在美国 ， 44%的急性淋巴细胞白血病儿童患者接受CAR-T细胞治疗的临床应用 ， 治愈率达到60.6%；46%的弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者接受CAR-T细胞治疗 ， 治愈率超过70% 。 但是CAR-T技术的应用还面临诸多挑战 ， 如安全性问题、制备工艺复杂、T细胞衰竭、费用昂贵、适应症拓展等 。
安全性问题 ， 主要包括脱靶毒性和细胞因子风暴 。 对此 ， 行业领头公司诺华已经在致力于相应的解决方案 。 智慧芽数据显示 ， 诺华已申请了多件和CAR-T细胞治疗的脱靶问题处理、减少细胞因子风暴等相关的专利 。
与此同时 ， 面对高昂的费用问题 ， 通用型CAR-T疗法或将是有效的解决方式之一 。 CAR-T疗法定价高的原因之一是目前CAR-T细胞生产均以患者自体血液中T细胞为材料 ， 实行定制化生产 ， 样本批间差异大 ， 生产成本高 ， 运输难度也高 。 而通用型CAR-T作为新型治疗产品 ， 具有可工业化生产、成本低、周期短等优势 ， 因此国内外都有多家企业在探索 ， 如 Cellectis 、亘喜生物、北恒生物等 。
此外 ， 在适应症拓展方面 ， 对于用CAR-T细胞疗法攻坚实体瘤 ， 各国生物技术团队都在不断努力 。 以中国为例 ， 复旦大学生物医学研究院徐建青和张晓燕教授团队设计的一种缺氧诱导转录放大（hypoxia-inducible tranion amplification, HiTA）系统以严格调控CAR分子在肿瘤缺氧微环境的条件性表达 ， 首次真正实现严格区分肿瘤与正常组织 ， 这意味着不依赖靶点激活 ， 而通过识别肿瘤微环境激活杀伤的新一代CAR-T技术成为可能 。
编辑:马可佳
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