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临床中的细胞治疗（二）：批准上市的细胞产品( 二 )



全球获批造血干细胞产品一览
脐血造血干细胞比其他来源 （如骨髓 ， 外周血） 的异体造血干细胞更有优势 。 因为脐血获得更容易 ， 对人类白细胞抗原（HLA）的耐受性更高错配 ， GVHD的风险较低 。
此外 ， Strimvelis和Zynteglo均是EMA批准的基于自体造血干细胞的基因疗法 。
2016年 ， EMA批准Strimveli ， 适用于腺苷脱氨酶缺乏症（ADA-SCID） ， 一种由腺苷脱氨酶（ADA）基因编码突变引起的免疫缺陷疾病 。
2019年 ， EMA批准Zyntegl 适用于治疗输血依赖性地中海贫血 ， 这是一种由β-珠蛋白基因突变引起的遗传性疾病 ， 导致成人血红蛋白显著减少或缺失 。
2. 间充质干细胞（MSCs）
目前全球批准的间充质干细胞产品共有 10 种 ， 但没有一款获得美国FDA 的批准 。 根据作用机制和批准的适应症 ， MSCs产品可分为两大类：组织修复 和 免疫调节  。

全球获批间充质干细胞产品一览
其中 ， 有三种MSCs产品已被批准
用于组织修复应用 。
2011年 ， 韩国KFDA批准 基于MSCs的组织修复产品Cellgram ，适用于治疗急性心肌梗死 。
2012年 ， 韩国KFDA批准另一种基于MSCs的组织修复产品Cartistem ， 适用于重复性和/或创伤性软骨退行性病变 ， 包括退行性骨关节炎 。
2010年 ，韩国KFDA批准一种自体脂肪来源的细胞产品 Queencell ， 适用于皮下组织缺损的治疗 。 不过 ， Queencell并非由单一MSCs组成 ， 而是由MSCs、周细胞、肥大细胞、成纤维细胞和内皮祖细胞的混合细胞组成 ， 类似于SVF 。
MSCs具有免疫调节功能 ， 可用于调节多种疾病的免疫反应 。其中 ， 七种MSCs产品已被批准 ， 适应症包括克罗恩病 （Alofisel、Cupistem） 、急性移植物抗宿主病 （Prochymal、TEMCELL） 、肌萎缩侧索硬化 （NeuroNata-R） 、脊髓损伤 （Stemirac） 和Buerger病引起的严重肢体缺血 （Stempeucel）。
Alofisel ， 一种异体脂肪来源MSCs产品 。 EMA批准的唯一MSCs产品 ， 适应症是克罗恩病复杂肛周瘘 。 作用机制主要是MSCs抑制活化淋巴细胞增殖从而减少促炎细胞因子产生 。
Cupistem ， 一种自体脂肪来源MSCs产品 。 2012年获得韩国KFDA批准 ， 适应症是克罗恩病复杂肛周瘘 。
Prochymal ， 一种异体骨髓来源MSCs产品 。 2012年获得加拿大CFIA批准 ， 适应症是儿童类固醇难治性急性GVHD 。
值得注意的是 ， 在3期临床试验中 ， Prochymal在SR-aGvHD儿童患者首次类固醇治疗失败后使用 ， 显示了作为一线治疗的安全性、耐受性和有效性 。 然而 ， FDA拒 绝批准 ， FDA给出的理由是试验数据来自单臂试验而不是随机试验 ， 建议至少再做一次随机试验的数据 。
其中一些MSCs产品 （例如Cellgram Cartistem、Prochymal） 正在当前临床试验中评估其他适应症 ， 包括酒精性肝硬化、 COVID-19 引起的急性呼吸窘迫综合征 （ARDS） 和软骨损伤 。
除了已经批准的造血干细胞和MSCs产品外 ， 还有 1款角膜缘干细胞 （LSC） 产品也获批  。 2015年 ， 欧盟EMA批准 Holoclar， 用于治疗眼部烧伤引起的角膜干细胞缺乏症 。 但是 ， 由于Holoclar以角膜片而非单细胞悬浮液的给药方式 ， 我们暂时不讨论 。
其他细胞疗法
1. 红细胞和血小板
血液制品在治疗血液疾病和缺陷方面有着悠久的历史 ， 但 目前并没有针对红细胞和血小板的特定经批准的产品 。
【临床中的细胞治疗（二）：批准上市的细胞产品】红细胞疗法适用于治疗因血液疾病 （即地中海贫血、镰状细胞病、铁或其他维生素缺乏、再生障碍性贫血） 而引起的贫血症 。 静脉注射前 ， 血液必须进行ABO血型和RhD匹配 。 最常用的是红细胞输注 ， 但也可以输注全血 。
血小板输注用于治疗血栓血细胞减少症 （疾病或癌症治疗引起）。 血小板的最佳储存条件和给药方案是目前研究的方向 。
2. 微生物疗法
目前 ， 国际上 并没有批准任何一种临床使用的微生物疗 法  ， 但临床上使用相关的疗法 。第一种是 粪便菌群移植 （FMT）， 其中健康捐赠者的粪便溶液被供应到患者的肠道 ， 以改变肠道微生物组组成 。 虽然可用于临床治疗 ， 但并没有作为药品开发的 。 第二种是 益生菌  ， 包括在非处方药中广泛使用的活菌群 ， 也可由临床医生处方 。 通常被归类为食品、功能性食品或补充剂 ， 因此也不作为药物监管处理 。
二、小结与问题最后回顾一下 ， 全球经批准细胞治疗产品共有的32款 ， 包括11种免疫细胞（CAR-T细胞7种 ， DC细胞3种 ， CIK细胞1种）和21种干细胞（脐血造血干细胞10种 ， 间充质干细胞10种 ， 角膜缘干细胞1种）。 值得一提的是 ， 红细胞和血小板 ， 还有微生物疗法 ，虽然可用于临床治疗 ， 但并没有一款作为药品开发和监管的 。

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