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靶向KRAS: 肺癌疾病控制率96%，实现“不可实现”的梦想( 二 )

科学家 中微子


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Adagrasib 的临床效果
总体上 ， 有3.5%的癌症患者携带KRAS G12C突变 。 在不同的癌种 ， 非小细胞肺癌（13.8%）、阑尾癌 （3.3%）、结直肠癌中（3.2%）、小肠癌（3.1%）中出现得比较多(4) 。 非小细胞肺癌和结直肠癌中是两种比较高发的癌症 ， Adagrasib的临床试验也主要是在这两种癌症患者中开展 。
在临床1期和2期的临床试验中 ， 总共51个非小细胞肺癌患者接受了Adagrasib治疗 ， 客观缓解率达到45% ， 另外有51%的患者病情稳定 ， 疾病控制率达到了96% ， 只有1个患者病情出现进展 。 在23个出现部分缓解的患者中 ， 19个患者保持着良好的治疗效果 ， 病情没有反复 。
参加临床试验的患者 ， 都是晚期患者 ， 而且之前已经接受过很多种治疗 ， 有92%的患者使用过PD-1/PD-L1 抗体 。 其中一个有脑转移的患者 ， 之前已经接受过化疗、K药（PD-1抗体）、放疗等治疗 ， 但病情还是恶化了 。 在接受Adagrasib治疗之后 ， 病情出现部分缓解 ， 肿瘤的大小缩小了67% 。
图：1/2期临床试验中 ， 患者肿瘤出现的最好变化 。 与治疗前肿瘤大小相比 ， 肿瘤缩小超过30%为部分缓解（PR） ， 变化不超过30%为病情稳定（SD） 。
临床研究中还发现 ， 如果患者同时还有STK11突变 ， Adagrasib治疗效果会更好 。 对于没有突变的STK11野生型患者 ， 缓解率只有34% ， 但是对于有STK11突变的患者 ， 缓解率提高到了64% 。
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不是一个人在战斗：Adagrasib 所面临的竞争
既然KRAS露出了破绽 ， 提供了G12C这样一个锚点 ， 众多的药企绝对不会袖手旁观 ， 坐失一个难得的良机 。 在众多的KRAS G12C抑制剂里 ， Adagrasib最大的竞争对手 ， 是sotorasib (AMG510) 。 这个来自Amgen的新药 ， 因为临床进展迅速 ， 在2021年5月已经获得了FDA的加速批准 ， 用于二线治疗局部晚期或转移的非小细胞肺癌 。 当然 ， 必须是有KRAS G12C突变的患者才能使用 。
支持sotorasib获批的数据 ， 是来自CodeBreaK100临床研究 ， 这是一个多中心、单臂的临床试验 ， 通过对参加试验的124名患者进行的评估 ， 表明sotorasib治疗的客观缓解率为36% ， 缓解持续时间中位数为10个月 。
如果直接比较客观缓解率 ， 那么Adagrasib的数据看着更好一些（45% vs.36%） 。 当然 ， 需要指出的是 ， 直接比较来自不同试验所获得的数据 ， 是不太可靠的 ， 因为患者的情况可能大不一样 。 根据在2019年WCLC大会上公布的数据 ， sotorasib在早期的临床试验中 ， ORR曾经达到了48%！FDA批准的sotorasib剂量为960mg ， 如果仅看使用这个治疗剂量的13名患者 ， 当时有7名患者获得了部分缓解 ， ORR甚至达到了54%！
所以 ， 对于Adagrasib来说 ， 关键的是在进一步的临床试验中 ， ORR是否还能保住45%！
除了以上两款进展得比较快的抑制剂 ， 目前其他企业也有在研先导化合物 ， 有的进入了临床 ， 也有的在1期临床试验中显示出安全性问题而终止(5) 。
表：目前的KRAS G12C抑制剂
这些都是小分子抑制剂 ， 它们也面临着其他类型药物的竞争 ， 比如siRNA mRNA 疫苗 ， 下游分子（如SHP2）抑制剂等等 。
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联合用药 ， 效果更好
为了将ORR进一步提高 ， Adagrasib也在探索联合治疗的临床方案 ， 比如与afatinib （EGFR抑制剂） ， TNO155b (SHP2 抑制剂) palbociclib （CDK4/6抑制剂）等进行联合治疗 。
在对结直肠的治疗中 ， Adagrasib联合治疗的效果看着很不错 。 对于晚期结直肠癌 ， 在2011年 ， 美国FDA就已经批准了EGFR单克隆抗体Cetuximab ， 与化疗联用 ， 作为一线治疗方案 ， 但患者如果有KRAS突变 ， 则不能使用Cetuximab 。
这是因为在激活癌细胞活性的信号传导通路上 ， EGFR在上游 ， KRAS在下游 ， 如果下游的KRAS突变导致信号通路的激活 ， 即便控制住了上游的EGFR ， 还是不能掐断信号 ， 在这种情况下Cetuximab的效果就不行 。 对于这样的患者 ， 目前的一线标准治疗为化疗 。
在此前的临床试验中 ， 对于有KRAS G12C的晚期结直肠患者 ， 在接受Adagrasib单药治疗后 ， ORR为22% ， 这比在非小细胞肺癌中的数字要低 。
但是 ， 在去年召开的ESMO2021大会上 ， 公布了Adagrasib联合Cetuximab二线治疗晚期结直肠的临床数据：ORR达到43% ， SD（疾病稳定率）为57% ， 整体上疾病控制率为100% 。
这些患者本来无法使用Cetuximab进行治疗 ， 但是现在Adagrasib与Cetuximab联用之后 ， 显示出了协同效应 ， 治疗效果大大提高了！
当然 ， 目前的试验规模比较小 ， 总共只有28个患者 ， 目前Adagrasib+Cetuximab联合治疗与化疗头对头的3期临床试验正在准备之中 ， 将作为关键性临床试验 ， 验证Adagrasib在结直肠癌中的治疗效果 。

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