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你之所以是你 ， 是因为你有独特的DNA序列 ， 该序列编码了个体的生命特质 。 传统认为人类DNA序列由腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C）四个碱基排列组合形成 。 事实上 ， 并非如此 。 人类DNA中还存在另外一个碱基——dU碱基 。 遗憾的是 ， 迄今为止还没有足够精准而便捷的dU检测技术 ， 限制了DNA中dU碱基的检测 。 最近 ， 上海科学家发明了Ucaps-seq测序技术 。
2022年1月17日 ， 同济大学附属东方医院心脏内科陈义汉院士团队等在国际权威刊物《美国化学会志》上发表了题为“基于UdgX的在单碱基分辨率水平上的DNA脱氧尿嘧啶的检测技术”的研究论文 。 该论文公布了Ucaps-seq测序技术 ， 第一次用酶法在单碱基分辨率水平上精准检测DNA中的dU ， 实现了DNA中dU碱基检测技术的根本性突破 。
dU ， 人类DNA中的\"第五个碱基\"
研究发现 ， DNA中还存在另外的碱基dU 。 A、T、G、C和dU ， 这些碱基共同组成了人类DNA的基本元素 。 但是 ， 迄今为止还没有精准而便捷的dU检测技术 。
从原核生物到真核生物 ， 从单细胞生物到人类 ， 其遗传密码中都包含着比例不等的dU 。 比如 ， 对艾滋病毒的研究发现 ， 每二十个碱基就有一个以上的dU；以疟原虫为研究对象 ， dU占碱基的比例大约为十万分之一 。
跟稳定的A、T、G、C这四种碱基不同 ， dU有点像“变色龙” ， 既能通过C碱基脱氨产生 ， 又能“冒充”T碱基掺入到基因组中 。 现在使用的dU化学测序技术 ， 可以证实若干碱基中存在dU碱基 ， 但是并不能确定dU碱基位于什么样的具体的碱基之间 。 也就是说 ， 不能像A、T、G、C这四种碱基 ， 明白无误地在DNA中的精准定位 。
dU碱基的生物学意义是什么？dU碱基在疾病发生发展中的意义又是什么？要回答这些问题 ， 唯有取得单碱基分辨率水平上的dU碱基的检测和定位的突破 ， 这是前提条件 。
Ucaps-seq测序技术的重要性
dU具有双面性 ， 它有时充当人类健康的朋友 ， 有时又可能是人类健康的敌人 。 许多报道发现 ， 当机体面对不同抗原时 ， 免疫细胞需要dU作为中间体 ， 产生多种多样的抗体 ， 帮助抵御诸如新冠病毒之类的病原体对人类的侵害 。 而当肿瘤或者心血管疾病患者体内出现dU时 ， 则可能导致患者的基因组的不稳定 ， 加速这些患者病情的发展 。 显然 ， 精准检测dU在DNA中的分布情况 ， 将有助于评估人类个体的生理学机能和疾病的预后 。
Ucaps-seq ， 是我国学者经过多年的探索 ， 发明的单碱基分辨率的dU测序技术 。 该测序技术可以简要地叙述如下：首先研究人员找到一个合适“钩子”——名为UdgX的新型糖苷酶 。 UdgX能够将DNA的dU切除 ， 形成一个缺口 ， 并同时与对应的核糖形成共价键 ， 最终将其捕获 。 作为“钩子”的UdgX “钓”到含dU的DNA片段后 ， 还需要进一步确定dU位置 。 接下去 ， 研究人员发挥DNA高保真聚合酶特性 。 这个酶就如同行驶在DNA轨道上的列车 ， 当碰到被UdgX标记的dU的缺口时 ， 会被动地原地“停车” 。 然后 ， 研究人员结合高通量测序技术 ， 将“停车”信号放大 ， 最终在单个碱基的水平上精确地定位dU在DNA乃至基因组上的位置 。
从此 ， 一个基于UdgX的在单碱基分辨率水平上的dU检测技术诞生了 。 基于该技术 ， 今后可以像检测DNA中的A、T、G和C那样精确地检测DNA中的dU 。
论文的通讯作者为中国科学院院士陈义汉教授（同济大学附属东方医院、同济大学医学院和同济大学心律失常教育部重点实验室）、马红辉研究员（同济大学附属东方医院和同济大学心律失常教育部重点实验室）和胡晋川研究员（复旦大学生物医学研究院和上海市第五人民医院） 。 论文的第一作者为江柳丹（同济大学博士研究生 ， 导师为陈义汉院士和马红辉研究员）、尹家勇（复旦大学硕士研究生）和钱茂祥研究员（复旦大学生物医学研究院和复旦大学附属儿科医院） 。
文字：张琪
【关注！DNA双螺旋第五个碱基的检测取得根本性突破】编辑：吴燕
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