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代谢|这一糖尿病治疗药为何能延寿 厦大科学家“钓”出真相

团队 寿命 代谢

▲《自然》杂志网站论文截图 。
中科院院士、厦大生命科学学院教授林圣彩带领他的团队通过“钓鱼竿”式的化学探针 ， “钓”出了百年神药二甲双胍发挥其神奇作用的蛋白——PEN2 。
这一历时七年研究的成果 ， 发表在昨天出版的国际顶级学术刊物《自然》杂志上 。 它发现了二甲双胍延长寿命等神奇功效的潜在原因 ， 和卡路里限制（俗称“七分饱”） ， 走的是同一条路线 ， 同时能为二甲双胍替代药品的筛选提供潜在的靶点 ， 从而在治疗糖尿病和其他代谢性疾病方面产生更好的疗效 。
本报采访人员 佘 峥
过程
用“钓鱼”方法破译“健康密码”
林圣彩院士团队正是在二甲双胍的分子靶点研究方面取得了突破 。 这支团队长期致力于代谢稳态和代谢疾病发生机制的研究 ， 2014年起 ， 他们对二甲双胍产生了兴趣 。 此次 ， 林圣彩团队首先通过和厦大邓贤明团队合作 ， 后者突破了多个化学合成上的难题 ， 合成了二甲双胍的化学探针 。
林圣彩团队昨天解释说 ， 这个探针的工作原理就像钓鱼一样 ， 前端的“鱼钩”是二甲双胍这个分子 ， 后端的“钓竿”则是一个名为生物素的标签:当前端的二甲双胍分子碰到了它所结合的蛋白（即靶点）后 ， 科学家就可以通过后端的标签 ， 把二甲双胍连同它的靶点一起“钓”上来 ， 再通过质谱等手段分析 ， 就能知道二甲双胍结合的靶点是什么 。
这一成果可谓“七年磨一剑”——本文第一作者厦大2014级博士马腾 ， 共同第一作者田潇和张保锭 ， 都为此付出多年的努力——他们要从2000多个潜在靶点中找到一个真正的靶点 ， 目前并没有任何手段加以避免“假阳性”靶点 ， 唯一的方法只能是不厌其烦地逐一筛选 。
通过这种方法 ， 科学家从细胞中“钓”出了2000多种可能和二甲双胍结合的蛋白 ， 并通过一系列的筛选、验证 ， 最终找到了一个名为PEN2的蛋白 ， 能够介导二甲双胍对AMPK的激活 。
贡献
勾画二甲双胍行使神奇功能路线图
当科学家敲除PEN2后 ， 发现此时的二甲双胍不能激活AMPK ， 对降低脂肪肝、缓解高血糖、延长寿命等诸多效果也就不存在 。 这些后续实验进一步表明 ， PEN2就是二甲双胍启动溶酶体途径激活AMPK的前提 。
林圣彩团队表示 ， 这些结果充分说明二甲双胍确实通过PEN2激活AMPK ， 也就是说 ， PEN2就是二甲双胍的靶点 。
此间评论认为 ， 林圣彩团队的这一发现加深了人们对二甲双胍这一“健康密码”的理解——首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功能的路线图 ， 从而揭示二甲双胍能导致长寿的原因 ， 可能和“七分饱”长寿、养生策略类似 。
同时 ， 这项研究还为二甲双胍替代药品的筛选提供了潜在的靶点——目前二甲双胍只能作用于肝脏、肠道等少数几个组织 ， 人们希望今后它的替代药品能作用于更多组织 ， 从而在治疗糖尿病和其他代谢性疾病方面产生更好的疗效 。
【链接】
什么是二甲双胍?
二甲双胍是治疗二型糖尿病最常用药物 ， 它的发现来源于欧洲人一个偶然发现:有种百合会让人头晕 ， 究其原因是过度降低了血糖 ， 科学家后来从中提取双胍类物质 ， 并对其修饰 ， 最终用于糖尿病治疗 。
近年来 ， 人们发现二甲双胍有各种神奇作用 ， 除了降低血糖 ， 它还有潜在的抵抗糖尿病所引起的多种癌症的效果等；对于健康人群 ， 二甲双胍也很可能有抵抗衰老、延长寿命的作用 。 因此 ， 国外探索二甲双胍对人类寿命影响的长期临床实验已展开 ， 目的是要找到这一“健康密码”的最终证据 ， 造福子孙后代 。
但是 ， 一直以来 ， 二甲双胍的分子靶点没有弄清——科学家不知道它的这些神奇效果是从何而来 ， 由哪些分子所介导 ， 当然也就没法“举一反三” ， 借助这些原理 ， 设计相应策略来更好地行使这些功能 。 换句话说 ， 人类还没有真正理解二甲双胍这一健康密码的本质 。
这里还有一个背景 ， 二甲双胍的作用是有局限性的 ， 例如 ， 它只能作用于肝脏、肠道等少数几个组织 ， 对脂肪组织则束手无策 。 因此 ， 如果能设计出专一性靶向脂肪组织里的二甲双胍靶点的药物 ， 一定能为日益严重的营养过剩等各种代谢性疾病的治疗带来福祉 。
【代谢|这一糖尿病治疗药为何能延寿 厦大科学家“钓”出真相】此次林圣彩团队研究成果 ， 被认为在这方面研究有突破 。

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