Nature: 咖啡保护心血管的机制找到了！可清除“坏胆固醇”！
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全世界的人每天消耗了30亿杯咖啡 ， 按某奶茶 “一年卖出7亿多杯 ， 杯子连起来可绕地球两圈” ， 对咖啡来说 ， 就是“一天可绕地球8.5圈” 。
作为当下最受欢迎的饮品 ， 探索咖啡对人体健康的利弊是非常有意义的 。
2021年欧洲心脏病年会上的一项研究表明：每天适量饮用咖啡（0.5-3杯） ， 能够使心血管疾病死亡风险降低17% ， 中风风险降低21% 。
现象有了 ， 机制未明 ， 咖啡是如何发挥心血管保护作用 ， 依旧是一份未解之谜 。
近期 ， 来自加拿大麦克马斯特大学的研究团队在Nature communication杂志上发表的一项研究发现 ， 咖啡因能够降低PCSK9 ， 增加肝细胞低密度脂蛋白受体LDLR的表达 ， 促进肝细胞清除血液中的坏胆固醇 ， 为“喝咖啡降低心血管疾病风险”提供了强有力的证据 。
故事还要从PCSK9说起 ， 2003年 ， 科学家首次发现 ， PCSK9基因功能获得性突变是一些家族性高胆固醇血症的患者血液里“坏胆固醇”LDL-C升高的主要原因 。
具体来说 ， 就是肝细胞表面存在着一种捕获坏胆固醇的受体LDL-R ， 能够将坏胆固醇运送到肝细胞内进行分解 ， 使得血液中的坏胆固醇含量下降 。
但是PCSK9干了些啥呢 ， 当PCSK9与LDL-R结合后 ， 会导致LDL-R降解 ， 没有人给肝细胞运送坏胆固醇了 ， 结果就是血液里的坏胆固醇堆积 ， 心血管疾病找上门来 。
而咖啡因作用的关键点就在于它能够降低PCSK9 ， 使得肝细胞有充足的LDL-R ， 积极地运输坏胆固醇到肝细胞内进行分解 。
当研究人员向体外培养的肝细胞中加入不同浓度的咖啡因 ， 结果发现：在咖啡因处理24小时后 ， 肝细胞分泌的PCSK9减少了 ， 肝细胞表面LDL-R表达增多了 ， 对胆固醇的摄取能力也更强了 ， 并且加入的咖啡因浓度越高 ， 效果越明显 。
图注：在咖啡因处理24小时后 ， 肝细胞内质网内钙离子浓度增加 ， GRP78分子伴侣功能增强 ， 限制调控PCSK9的转录因子SREBP2进入细胞核 ， PCSK9表达降低 ， 肝细胞表面LDLR增多、对胆固醇的摄取能力增强接下来 ， 在研究人员在小鼠实验中重现了和细胞实验类似的结果：向空腹的健康小鼠腹腔注射咖啡因（50mg/kg体重） ， 4小时后 ， 小鼠血浆中PCSK9水平降低 ， 肝细胞表面LDL-R增加 ， 对胆固醇的摄取能力增强 ， 血液里甘油三酯、胆固醇含量明显下降 ， 也就是说 ， 在体内条件下 ， 咖啡因降胆固醇效果杠杠滴（口服也有类似的效果哦） 。
最后 ， 在人体试验中 ， 可以说是非常顺理成章的结果了：12名年龄在22-45岁之间的健康人空腹口服400mg的咖啡因 ， 大约2杯咖啡的量 ， 在喝完后2小时、4小时 ， 参与者血浆中的PCSK9水平分别降低了25%和21%！由此看来 ， 咖啡因降低人体血液胆固醇水平 ， 未来可期！
图注：A.B.口服咖啡因的参与者在2小时、4小时血浆PCSK9水平 C.没有口服咖啡因的对照组参与者2小时后血浆PCSK9水平不过 ， 在实际应用中 ， 因为咖啡因的神经-兴奋效应 ， 对咖啡因不耐受的人喝完咖啡后会有心悸的不适感 ， 很多患有高血压、心绞痛或心律失常的人也会避免摄入含有咖啡因的饮料 。
因此 ， 研究人员接下来的计划就是筛选出一系列咖啡因衍生物——既能发挥降PCSK9的作用 ， 又能减轻神经-兴奋作用 。 最终 ， 他们发现了两个新分子MLRA-1812、MLRA-1820 ， 在相同的剂量条件下 ， 它们降低PCSK9的效果是咖啡因的两倍 。
总的来说 ， 这项研究为我们提供了咖啡因及其衍生物通过降低血压PCSK9水平从而减少心血管疾病风险的潜在机制 ， 不仅如此 ， 这一机制还涉及到对SREBP2的调控 ， 而SREBP2还与许多代谢疾病 ， 例如糖尿病和脂肪肝相关 ， 为后续咖啡因与这些疾病的研究提供了线索 。
目前临床上也有以PCSK9为靶点的降脂药——瑞百安及波立达 ， 这些PCSK9抑制剂和他汀类降脂药相比 ， 效果更强 ， 唯一的缺点就是昂贵 。
随着这项研究的发表 ， 咖啡因及其衍生物或能成为未来的平价“降脂之光” ， “咖妃”你还有多少惊喜是朕不知道的！
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