文章图片
2022年3月18日讯/生物谷BIOON/---美国食品药品管理局（FDA）批准上市的第一批细胞疗法是活的药物：从癌症患者身上提取出来、然后经过经基因改造后靶向攻击肿瘤细胞的免疫细胞 。 然而 ， 对于许多患者来说 ， 这些先进的疗法并没有带来持久的缓解 。 如今 ， 在一项新的研究中 ， 来自美国纽约基因组中心和纽约大学的研究人员开发出一种基因筛选平台 ， 以确定能够增强免疫细胞的基因 ， 使它们在体内能够更加持久存在 ， 并提高它们根除肿瘤细胞的能力 。 相关研究结构于2022年3月16日在线发表在Nature期刊上 ， 论文标题为“A genome-scale screen for synthetic drivers of T cell proliferation” 。
如今 ， 在一项新的研究中 ， 来自美国纽约基因组中心和纽约大学的研究人员开发出一种基因筛选平台 ， 以确定能够增强免疫细胞的基因 ， 使它们在体内能够更加持久存在 ， 并提高它们根除肿瘤细胞的能力 。
在这篇论文中 ， 这些作者描述了合成基因程序的发现 ， 这些基因程序深刻地重塑了一类特定的称为T细胞的免疫细胞 ， 使它们更有效地寻找和对抗癌细胞 。 在论文通讯作者、纽约基因组中心核心成员、纽约大学生物学助理教授Neville Sanjana博士的领导下 ， 他们剖析了来自人类供者的多个T细胞亚群中近12000个不同基因的影响 。 这一大规模基因筛选的目的是准确识别那些使T细胞增殖的基因 ， 并了解这些基因如何影响与抗癌有关的免疫细胞功能的其他方面 。
以前设计T细胞的努力集中在通过仔细选择癌症或组织特异性蛋白（抗原）来靶向特定的肿瘤类型 。 自30多年前首次开发以来 ， 嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法已被证明在靶向血癌细胞方面非常有效 ， 从而产生了多种FDA批准的CAR-T细胞疗法 。 CAR-T细胞在表面上携带着抗原受体 ， 可以识别存在于癌细胞表面上的特定蛋白 ， 从而靶向摧毁它们 。 一些患者甚至在接受CAR-T细胞治疗十年后仍无癌症 ， 因为多年前输注到体内的T细胞仍在发挥其作用 。 但是 ， 生物医学科学面临的主要挑战之一是了解为什么大多数接受CAR-T细胞治疗的癌症患者未能获得持久的缓解 。
Sanjana博士解释说 ， “迄今为止 ， 对T细胞的基因改造一直专注于寻找新的抗原或新的CAR 。 我们采取了一种完全不同的方法：与其改变抗体 ， 我们认为为什么不尝试添加能将T细胞转化为更积极的癌症斗士的基因？这些引入的基因（下称修饰基因）在血癌中效果很好 ， 我们相信它们很可能对多种抗原和实体瘤起作用 。 ”
通过将筛选中发现的修饰基因与现有的CAR相结合 ， 这些作出能够设计出更有效地消除肿瘤细胞的T细胞 。 一个特殊的修饰基因 ， 即LTBR（lymphotoxin beta receptor） ， 起着分子青春之泉的作用：有了LTBR ， T细胞就会增殖 ， 拥有更大比例的更年轻、更类似干细胞的细胞 ， 并抵制随着时间推移而变得功能衰竭 。 添加LTBR还使T细胞分泌更多的细胞因子 ， 这对T细胞的抗肿瘤活性至关重要 。 细胞因子在使T细胞更好地与体内其他免疫细胞沟通并对癌症发起协调攻击方面发挥着重要作用 。 有趣的是 ， LTBR在T细胞中通常不表达 ， 这凸显了基因组规模筛选在找到激活全新细胞程序的基因方面的力量 。
在原代T细胞中进行人ORF文库筛选 ， 图片来自Nature 2022 doi:10.1038/s41586-022-04494-7 。
论文第一作者、 Sanjana实验室博士后Mateusz Legut博士说 ， “我们的目标是采用现有的免疫疗法 ， 并使它们变得更好 。 我们对LTBR如此明显地增强CAR疗法感到吃惊 。 这是朝着开发下一代CAR-T细胞疗法迈出的重要一步 。 ”
这些作者发现 ， 添加LTBR会重建T细胞的基因组 ， 触发许多其他能增强T细胞功能的基因的表达 。 他们能够通过结合基因过表达筛选和单细胞基因组学迅速了解LTBR和类似修饰基因的影响 。 他们开发的新方法---OverCITE-seq---使得他们能够测试不同修饰基因对T细胞细胞状态的影响 ， 其中包括每个基因的表达、装饰细胞表面的蛋白以及每个细胞表达的独特T细胞受体（克隆型） 。 OverCITE-seq让他们详细了解了每个修饰基因如何提高T细胞活性 ， 并且在单细胞实验中对所有排名靠前的基因都是这样做的 。 对于LTBR来说 ， 这产生了一个早期线索 ， 即大量的基因正在发生变化 ， 导致他们进一步确定了一个被充分研究的称为NF-kB的基因表达调节因子驱动许多这些变化 。 这种LTBR驱动的深度重编程也出现在所谓的非常规T细胞中 ， 比如γδT细胞 ， 它们的丰度比常规T细胞低 ， 但可以靶向更多样化的肿瘤 。
推荐阅读
- 1994年UFO造访贵州？空中惊现怪车、时间停滞？真相扑朔迷离
- 一路走好！32岁网红“闻味哥”病逝，结婚不到两年，妻子悲痛发文
- 被动声学监测、热红外系统和高性能雷达，提供了检测海洋哺乳动物的工具
- 黑心！安徽多名男子疫情期间，合伙生产销售不合格口罩4万余个
- 死刑犯王立华最后一夜，行刑前两眼流泪忏悔，狱警：他不是真心
- 13岁儿童驾车上高速，死了9人
- 40年前华人学者简悦威提出的tRNA疗法，正在成为基因治疗新风口
- 吉林一防疫志愿者指责小学老师摆拍时被打！请别再抨击教师群体！
- 色达境内发现2只猞猁出没，生性凶猛，狼见了都要叫大哥