EGFR T790M突变的肺癌患者耐药怎么办？新药D-0316数据出炉 _南极洲

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2022年3月，《肿瘤学家》刊登了新型第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）D-0316在患有EGFR T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的有效性和安全性。这些患者在先前使用第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展。
尽管对第一代/第二代EGFR-TKI有初步反应，但大多数患者在接受第一代/第二代EGFR-TKI治疗后，约50%的患者会出现了EGFR T790M突变耐药性。而D-0316作为第三代EGFR-TKI ，对NSCLC患者的EGFR-TKI和T790M耐药突变具有选择性。

图：第三代EGFR-TKI D-0316作用机理
代号：D-0316
靶点：EGFR
【EGFR T790M突变的肺癌患者耐药怎么办？新药D-0316数据出炉】美国首次获批：未获批
中国首次获批：未获批
临床数据第一代和第二代EGFR-TKI现已在全球范围内用于治疗晚期非小细胞肺癌；然而，服用这些药物的患者会产生不同程度的获得性耐药性，需要改用新的治疗方法。本研究是一项首次在人体中进行的I期研究，旨在评估D-0316（50mg、100mg剂量组）在晚期 NSCLC 患者中的安全性、有效性和药代动力学（PK）。
在50mg剂量组，可评估疗效的患者为31 例。入组患者的人群特征包括：中位年龄为61岁；既往至少接受过一种先前的EGFR-TKI治疗；29例患者为腺癌。
在100mg剂量组，可评估疗效的患者为36 例。入组患者的人群特征包括：中位年龄为60.5岁；既往至少接受过一种先前的EGFR-TKI治疗；36例患者为腺癌。
在50mg剂量组中，客观缓解率（ORR）为33.3% ，部分缓解（PR）率为33.3% ，疾病稳定（SD）率为53.3% ，疾病进展（PD）率为13.3%；疾病控制率（DCR）为86.7%；中位无进展生存期（PFS）为8.3个月。
在100mg剂量组中， ORR为45.5% ， PR为45.5% ， SD为48.5% ， PD为6.1%；DCR为93.9% ，中位PFS为9.6个月。
100 mg剂量组的疗效更有具有临床意义，特别是考虑到该组75.0%的患者有胸外转移。因此，推荐的II期剂量（RP2D）为100mg 。
值得一提的是，在该研究中，超过50%的患者既往接受过一次以上的EGFR-TKI或化疗治疗，这表明尽管既往有多线治疗， D-0316仍然有效。

图注：第三代EGFR-TKI数据列表
动物研究报道，口服D-0316在脑组织中浓度显著，脑/血浆浓度比为12.6 ，表明D-0316有穿过血脑屏障的潜力。在该研究中， 5例患者在基线时有可测量的颅内病变， 1例患者达到了PR 。在25例患者有无法测量的脑部病变中，只有8例（32%）患者出现病情进展。在D-0316治疗期间，颅内病变患者均未接受过放疗。
在该研究中，大多数患者没有出现脑内疾病进展，提示D-0316可能抑制颅内病变。但是， D-0316治疗脑转移的疗效需要在一项对具有可测量颅内病变的晚期NSCLC患者的前瞻性研究中进一步评估。

图注：一名可测量的脑损伤(圈)患者的颅内肿瘤反应，筛查时测量为29 mm（最长直径）缩小到18 mm（缩小38%），实现PR 。该患者接受100 mg/天D-0316治疗。
不良反应D-0316具有良好的耐受性，并且未达到最大耐受剂量（MTD）。最常见的治疗相关不良事件（AE）包括：血小板计数减少、心电图 QT 校正间期延长、贫血、皮疹、白细胞计数低、高甘油三酯血症、高胆固醇、头痛、瘙痒、咳嗽、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高。大多数AE为1级或2级。
结果综上所述， D-0316是一种第三代不可逆TKI ，对于既往接受过第一代或第二代EGFR-TKI 的EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者是安全、可耐受且明显有效的。 D-0316的进一步开发可能为EGFR突变的NSCLC患者提供一种可行的治疗选择。
参考来源：
https://academic.oup.com
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