对抗实体瘤 ， TCR-T疗法“从0到1”
TCR-T细胞疗法属于过继免疫细胞治疗的一种 。 所谓的过继免疫细胞治疗 ， 是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞 ， 在体外进行扩增和功能鉴定 ， 再回输入患者体内 ， 从而直接杀伤肿瘤细胞或激发机体的免疫应答来间接杀伤肿瘤细胞 。
过继免疫细胞治疗还包括NK、LAK、DC、CIK、TIL、CAR-T等疗法 ， 但具有特异性的只有CAR-T和TCR-T细胞疗法 。 随着研究的发展 ， 后者构成了抗原特异性T细胞的过继免疫治疗两个主要方向 。
CAR-T细胞疗法在血液肿瘤上大放异彩 ， 而TCR-T细胞疗法则弥补了其对实体瘤效果差的缺陷 。
TCR-T疗法和CAR-T细胞疗法的对比
T细胞的激活需要条件触发 。
肿瘤细胞上的抗原被抗原呈递细胞（APC）吞噬并降解成小肽 ， 此后部分的小肽与组织相容性复合体（MHC）相互结合呈递在APC的膜表面 。 当某种T细胞的TCR刚好能和该复合体结合 ， 在共刺激受体（如APC上的B7蛋白与T细胞的CD28受体结合）的共同作用下 ， T细胞就能够激活和增殖 。
激活的T细胞由于TCR ， 故能通过识别肿瘤细胞上MHC呈递的肿瘤抗原杀死肿瘤细胞 。 TCR在这一过程中扮演着关键角色 。
CAR-T细胞只识别肿瘤膜表面抗原 ， 不需要抗原呈递的过程 ， 以非MHC限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞 。 但是相比于抗原暴露程度高的血液瘤 ， 实体瘤的环境更加的复杂 。 近乎九成的恶性实体瘤缺乏膜表面特异性靶标 ， 这使得CAR-T细胞疗法在实体瘤的应用上举步维艰 。
肿瘤相当“聪明” 。 在实体瘤方面 ， 针对单一靶点去压制或者清除肿瘤 ， 即便当下有效果 ， 但最终肿瘤还是会逃逸掉 ， 所以得综合考虑 。
改造过后的TCR-T细胞特异性识别能力更强 ， 对肿瘤细胞的亲和力更高 。 无论是细胞内、细胞表面还是肿瘤细胞突变后产生的新抗原 ， 任何MHC分子提呈的抗原均能被TCR-T识别 。 这意味着TCR-T技术拥有更多的靶点种类、更小的免疫逃逸可能性 。 但这项技术很难 ， 壁垒很高 ， 做的人少 ， 所以进展比较缓慢 。 TCR工程远比抗体工程来得复杂 ， 成功率也低得多 ， 很多情况都只能是case by case来分析 ， 没什么明显的普遍规律可言 。 与传统药物相比 ， TCR工程涉及更多对象、纯化及测试分析 ， 因此生产周期更长、步骤更多、成本更高 。 根据弗若斯特沙利文的分析报告 ， 细胞基因疗法在临床前及临床阶段的研发费用约为传统药物的1.2-1.5倍 。
尽管如此 ， 近些年 ， 在TCR-T细胞疗法上还是取得了标志性的突破 。
Immunocore的TCR药Kimmtrak（tebentafusp-tebn）在今年1月份获得FDA批准上市 ， 成为全球首个上市的TCR药 。
作为一款双特异性蛋白 ， Kimmtrak包含一个高亲和性和可溶性的TCR端和一个抗CD3的免疫效应结构域 。 其活性非常高 ， 以0.6微克/公斤的有效剂量推算目前暂无可取代的同等效力 ， 这与其采用的分子结构密切相关 ， 该分子特异性靶向gp100（在黑色素细胞瘤中表达的一种抗原） 。
数据共享 ， 把握精准医疗的趋势
“疗效伴随诊断” ， 即在治疗患者的过程中 ， 同时对其进行不仅限于免疫状态、肿瘤状态的综合分析 。 在全面的分析后 ， 选择到底是用CAR-T还是TCR-T ， 亦或者是其他免疫制剂等疗法 ， 这才是合理且科学的 。
换言之 ， 免疫疗法作为一个系统工程 ， 要想达到疾病的治愈 ， 必须要结合多种信息来考量 。 无论是免疫检查点抑制剂、CAR-T、还是TCR-T ， 这些都是完善系统治疗的一块块拼图 。 问题在于 ， 如何做到对这些信息的高效处理？
单个医生的能力总是有限的 ， 需要借助AI工具 ， 理论上AI可以对每一个病人进行个体化治疗方案的匹配 。 站在药企的角度 ， 对于全球市场的信息来源 ， 当然也不能仅依靠与临床医生的合作 。
AI模式并不是“点”的模式 ， 即一个分子一个药物来设计 ， 而是一种“面”的模式 ， 即利用AI来对整个免疫系统 ， 或者是整个疾病来进行数据分析 。
怎样数据共享 ， 或者说如何安全共享？
一方面是出于药企、科研机构对自己利益的保护 ， 另一方面也存在对数据价值认识不足的情况 ， 两者共同增加了数据共享的协同障碍 。 事实上 ， 大至整个行业 ， 小至药企研究 ， 良好的共享机制益处颇多 ， 只不过我们亟需搭建起一个有效且安全的共享机制 。 中国有这么庞大的基数 ， 有很多潜在的数据 ， 如果重视起来 ， 对药物研发和疾病治疗都很有帮助 。 可是一旦共享了 ， 会不会导致严重的同质化？数据好 ， 结果大家蜂拥而至 。 一种好的共享 ， 是我看到你做得好 ， 我在你的基础上继续优化它 ， 这样的接力才是促进整个行业快速发展的基础 。
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