间充质干细胞与免疫的相互作用：从基础研究到临床应用 _间充质干细胞

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间充质干细胞(mesenchymal stem cellsMSCs)治疗是一种以调节炎症反应和参与组织修复再生特性为基础的细胞治疗。

MSCs的治疗作用主要归因于其在炎症环境调控下发挥的免疫调节功能。在炎症因子刺激下， MSCs产生大量免疫调节因子、细胞趋化因子和生长因子，调节组织免疫微环境和原位组织干细胞，促进组织修复。
MSCs具有强大的免疫抑制作用，既可以抑制固有性免疫应答，也能影响适应性免疫应答，这种免疫调节功能需要炎症因子诱导。
本文重点综述MSCs与免疫的相互作用及其在临床前研究和临床应用实践中的影响和调控机制。

01干细胞和组织再生
大多数多细胞生物组织都具备一定程度的再生能力。哺乳动物组织中不仅具有诸如骨骼肌干细胞、精原干细胞等专能干细胞，同时也存在诸如神经干细胞和造血干细胞等多能干细胞。

【间充质干细胞与免疫的相互作用：从基础研究到临床应用】20 世纪60年代，骨髓基质中发现了一种多能干细胞，异位移植后能够形成新的骨结构，被定义为成纤维细胞集落形成单位，之后更名为间充质干细胞 (MSCs) 。尽管定义模糊， MSCs 的“干性”仍可由其三向 ( 脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞 ) 分化潜能体现。
目前尚未发现体内特异性追踪MSCs的合适标记蛋白。体外扩增的MSCs的输注实验为我们认识和理解MSCs的迁移，在损伤组织定植提供了重要研究基础。 MSCs向损伤部位的募集是其参与调控组织修复所必需的。在多种动物模型 (心肌梗死、外伤性脑损伤、肝纤维化、化学性肺损伤及肿瘤模型等)中均发现， MSCs经静脉输注后向损伤组织的迁移。

除了自身MSCs ，同种异体和异种来源的MSCs在免疫功能健全的机体中也能发挥组织损伤修复的作用。

MSCs的治疗效果主要通过分泌和表达一系列免疫抑制因子、细胞因子、生长因子等调控炎症和组织稳态，这些因子共同作用抑制炎症反应，调节内皮细胞和成纤维细胞的活性和功能，促进组织原位前体细胞增殖分化，介导组织修复再生。

02
间充质干细胞和炎症相互作用的重要性
科学家们发现MSCs可以广泛抑制多种免疫细胞的活化和功能，包括巨噬细胞、粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、T细胞和B细胞等。
MSCs不仅抑制T淋巴细胞增殖，同时能抑制初始T细胞向Th1和Th2细胞亚群分化，促进调节性T细胞(regulatory T cells Treg) 的产生。不仅如此， MSCs还可以通过影响树突状细胞（DC），间接诱导 Treg 。
此外， MSCs 可以促进促炎的 I 型巨噬细胞向抗炎症 II 型巨噬细胞转换，治疗败血症，并可以下调IL-2或IL-15诱导的自然杀伤细胞（NK）活化。这一系列强有力的免疫调节功能赋予MSCs治疗多种炎症相关疾病的可能，真正实现MSCs的高效临床应用。

03间充质干细胞免疫调节的可塑性
MSCs的免疫调节能力取决于其所处微环境中各种炎症介质的种类和浓度，不同的炎症状态极大地影响了MSCs对疾病的治疗作用。
研究发现，在强炎症状态下MSCs可以有效地治疗移植物抗宿主病(graftversus-host disease GVHD) ，但是若将MSCs在骨髓移植同一天输注，即炎症反应尚未开始时，治疗效果不显著。此外， MSCs对于处于缓解期的实验性自身免疫性脑脊髓炎几乎没有疗效。

由此看来， MSCs的免疫调节能力的确具有很强的可塑性，与炎症状态密切相关。
MSCs广泛分布于几乎所有组织中，在炎症环境中具有强大的免疫抑制功能，那么为什么内源性的MSCs不能像外源输注的MSCs一样缓解免疫失衡呢？