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“不限癌种”！TP53靶向新药PC14586治疗实体瘤临床数据出炉！

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“不限癌种”！TP53靶向新药PC14586治疗实体瘤临床数据出炉！


2022年7月29日 ， 《OncLive》医学在线期刊公布了PC14586在TP53 Y220C突变局部晚期或转移性实体瘤患者中的抗肿瘤活性和安全性 。
TP53是一种肿瘤抑制基因 ， 当该基因发生突变时 ， 会导致p53失活 ， 从而导致肿瘤的发生 。 突变的p53具有致癌特性 ， 赋予癌细胞生长优势和对抗癌治疗的抵抗 。 据估计 ， 超过50%的癌症都带有p53蛋白突变 ， 包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌和子宫癌 。 然而p53也是最难于靶向的靶点之一 ， 目前全球尚未批准一款靶向p53的有效疗法 。

图注：TP53作用机制示意图
TP53突变是所有人类癌症中最常见的基因组事件 ， 大约30%包含热点突变 。 TP53 Y220C是一个关键热点TP53错义突变 ， 它使p53不稳定 ， 在大约1%的实体瘤中发现 。
PC14586是一款first-in-class小分子p53重激活剂 ， 旨在选择性地结合TP53 Y220C突变蛋白中存在的缝隙 ， 并恢复p53野生型（正常）构象和转录活性 ， 从而产生有效的临床前抗肿瘤活性 。 美国食品和药物管理局（FDA）已授予PC14586快速通道资格 ， 用于治疗具有TP53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者 。
代号：PC14586
靶点：TP53
美国首次获批：尚未获批
中国首次获批：尚未获批
临床数据PYNNACLE是一项开放标签、多中心I/II期临床试验 ， 主要为了评估PC14586在携带TP53 Y220C突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效 。
截至2022年5月10日 ， 共纳入了41例患者；其中 ， 36例基线时可测量疾病的患者 ， 包括33例确定有资格进行反应评估的患者 。
在研究的I期剂量递增部分 ， 评估了PC14586的多个剂量水平（150 mg QD、300 mg QD、600 mg QD、1150 mg QD、1500 mg QD、2000 mg QD、2500 mg QD和1500 mg BID） 。 采用RECIST v1.1评估初步疗效 。 在I期结束时将选择II期的推荐剂量 。
试验的主要终点是盲法独立中央审查评估的客观缓解率（ORR）；次要终点包括：研究者评估ORR、反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和生活质量 。
入组患者的人群特征包括：中位年龄为62岁 ， 大多数患者为女性（n=25；61%）和白种人（n=31；76%） 。 大多数患者ECOG评分为1（n=23；56%）；既往治疗的中位线数为3（n=23；57.5%）；93%的患者生殖细胞TP53 Y220C突变呈阴性 。
在这些研究中 ， 主要的癌症类型是卵巢（n=11；26.8%） ， 其次是胰腺（n=8；19.5%） ， 乳腺（n=6；14.6%） ， 前列腺（n=5；12.2%） ， 结肠（n=5；12.2%） ， 子宫内膜（n=2；4.9%）、头颈部（n=2；4.9%） ， 小细胞肺（n=1；2.4%）、生殖细胞（n=1；2.4%） 。
在可评估疗效的患者中（n=33/41） ， 根据RECIST v1.1标准 ， 研究者评估的客观缓解率（ORR）为24.2%（n=8） ， 包括6例部分缓解（PR）和2例未经证实的PR 。 15例患者疾病稳定（SD） ， 7例患者疾病进展（PD） 。
其他结果显示 ， 当按剂量水平细分时 ， 在每天接受150mg至600mg的可评估患者中未观察到反应（n = 8/10）；4例患者SD和4例PD 。
在接受1150mg至1500mg（每日两次 ， BID）（n=25/31）剂量范围内的反应可评估患者中 ， ORR为32.0%（n=8） ， 包括6例PR和2例未确认的PR；还报告了11例SD和3例PD 。
关于治疗时间 ， 13例患者在数据截止时仍在治疗 ， 8例应答者中有6例患者在继续治疗 。
基于29例患者第15天样本的药代动力学（PK）分析显示 ， 稳态下Cmax和曲线下面积呈剂量比例增加 ， 中位半衰期为19小时 。
值得注意的是 ， 在高剂量（600 mg~2500mg）组中 ， 患者靶病变的缩小幅度更大 。 此外 ， 从基线到第2周和第3周 ， 患者循环肿瘤细胞（CTCs）和循环肿瘤DNA中Y220C变异等位基因片段（ctDNA）减少 ， 表明CTC和ctDNA可能是抗肿瘤活性的潜在生物标志物 。
治疗12周 ， 靶病变缩小70%！一名71岁女性患有广泛期小细胞肺癌患者 ， 在2线治疗和脑转移放疗后进展 ， 呼吸困难恶化和左支气管完全闭塞伴有肺不张 。
通过下一代测序检测到TP53 Y220C突变后 ， 患者开始使用PC14586 ， 每日一次 ， 剂量为1150 mg ， 6周后出现快速和持续的PR ， 并且呼吸道症状得到缓解 。 值得注意的是 ， 治疗第6周后靶病变缩小了60% ， 在第12周时缩小了70% 。 此外 ， X线肿瘤缩小与Y220C ctDNA下降之间存在相关性 。
该患者随后在第30周增加到每天2000 mg ， 对短暂治疗相关的3级中性粒细胞减少症耐受良好 。 患者接受持续治疗9个多月 。

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