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1965年美国科学家巴鲁克·布隆伯格(Baruch Blumberg)发现了乙肝病毒 ， 此后 ， 全球科研人员就对HBV复制周期进行了深入研究 ， 已开发出核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（IFN） ， 一些针对HBVRNA、强效抑制乙肝表面抗原和直接或间接抑制cccDNA的研究药物 ， 也正在临床前和临床研究阶段 。
乙肝药物开发辨析 ， 2022年以来 ， 已有多种siRNA被推向临床前
乙肝病毒基因组是一个环状、部分双链DNA ， 被具有核衣壳核心的外部脂蛋白包围 ， 其生命周期大体可以分为 ， 与牛磺胆酸钠共转运多肽NTCP受体分子相互作用后 ， 被内吞并渗入宿主肝细胞；HBV进入细胞质后 ， 传递其由核衣壳组成的DNA ， 并将其携带至细胞核；
乙肝病毒的DNA在细胞核中 ， 从其松弛的环状形成（rcDNA）转化为共价闭合环状DNA ， 也就是我们所说的cccDNA 。 乙肝病毒的前基因组RNA（pgRNA）与各种亚基因组RNA由cccDNA产生 。
【乙肝药物开发辨析，2022年以来，已有多种siRNA被推向临床前】人类肝细胞 ， 一旦被其感染 ， 病毒的DNA就会开始整合到宿主基因组之中 。 在核衣壳中 ， pgRNA被包装、转录和翻译后组装 ， 随后翻译为 rcDNA 。 最后 ， 核衣壳包裹在病毒粒子周围 ， 随后肝细胞释放这种复制中间体 。
当前 ， 全球慢乙肝药物市场占比较高的是核苷类药物 ， 这些抗病毒药物被科研人员开发并推向临床 ， 源于它们的作用机制被证明 ， 即病毒DNA聚合酶是RNA依赖性的 ， 催化pgRNA逆转录形成乙肝病毒的DNA ， 核苷类药物可以靶向这一过程 ， 起到抑制乙肝病毒复制作用 。
另一种是更早进入市场的干扰素（IFN-α） 。IFN-α的广泛使用受到一定限制 ， 主要源于其相比核苷类 ， 会带来更多的不良反应和价格昂贵 。 核苷类药物开发至今 ， 有其优势 ， 也有其局限性 。 拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）都是已获批此类疗法 。
虽然 ， 核苷类在抑制HBVDNA方面效果显著 ， 但不具备消除cccDNA的机制 ， 因此 ， 当停用核苷类后 ， 会发生病毒反弹 。 为了寻找更优于当前乙肝抗病毒疗法策略 ， 科研人员才会对一些新方向 ， 例如 ， 靶向宿主、核衣壳组装、表观遗传学、基因组编辑等进行深入研究 ， 因为这些潜在方法可能对减少或消除cccDNA库有一定帮助 ， 毕竟 ， 消除cccDNA才是至关重要的 。
小番健康结语：进入2022年以来 ， 全球药企又有多种HBV-siRNA分子进入到临床前开发 ， 目前 ， 在临床试验阶段的许多同类新机制乙肝候选药物 ， 已显示出具有调降乙肝表面抗原（HBsAg）水平的能力 。 siRNA+核苷类或增强免疫乙肝在研新药的策略 ， 也正在组合疗法开发中 ， 当然 ， 新型直接作用抗病毒药物不只有siRNA ， 还有很多 ， 找到最佳组合疗法对开发出功能性治愈HBV方案至关重要 ， 这是目前全球科研人员正在进行的工作 。
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