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【百趣代谢组学解读-ASD研究】近年来 ， 代谢组学中关于肠道菌群研究 ， 不仅高关注 ， 而且高分 。 前不久 ， 小编分享了一篇肠道菌群与癫痫疾病相关的文章 。 这次 ， 它又跟自闭症谱系障碍（ASD）“好”上了 ， 还不快跟小编一起来八卦一下 。
文献题目
Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice Sharon et al. 2019 Cell 177 1600–1618. IF=31.398
01研究背景
自闭症谱系障碍（ASD）是广泛意义上的自闭症 ， 是一种较为严重的发育障碍性疾病 ， 其核心症状就是所谓的“三联症” ， 包括社会性和交流能力障碍、语言能力障碍、仪式化的刻板行为三个方面 。
百趣代谢组学解读 ， 肠道菌群和ASD之间的潜在联系早在二十年前就被提出了 ， 而且大量研究表明肠道细菌可能会影响行为症状 ， 但肠道菌群对ASD的病理生理学和行为结果的直接贡献以前没有过相关报道 。 作者提出假设：肠道菌群代谢物影响大脑功能和调节行为 ， 并以此研究验证 。
研究结果
1、ASD患者的肠道菌群足以促进小鼠行为的改变
首先 ， 作者将TD（对照）或ASD患者微生物群移植到GF雄鼠和雌鼠体内 ， 其成年后代（oTD和oASD）通过埋珠实验（MB）、敞箱实验（OFT）和超声发声（USV）测试发现 ， oASD小鼠与oTD小鼠相比 ， 表现出重复行为增多 ， 社交能力降低和运动能力减少 ， 直接社会互动测试(DSI)进一步验证了上述特征 。 百趣代谢组学解读 ， 表明人类ASD患者的微生物群移植到小鼠可以转移ASD相关的行为缺陷 。
2、TD和ASD定殖的小鼠藏有与行为相关的不同细菌种类
接着作者根据16S rRNA基因序列通过DESeq2计算鉴定了oTD和oASD微生物群之间的细菌分类群 。 总共有31个扩增子序列变异体 (ASVs) 在各组之间差异丰富 。 这些ASVs主要属于梭菌纲和拟杆菌纲 。 属于拟杆菌纲的ASVs与大多数TD对照相关 ， 如Bacteroides ovatus和Parabacteroides merdae在所有oTD样品中普遍存在 ， 而在大部分oASD样品中均不存在 。 相反 ， Eisenbergiela tayi在所有oASD小鼠中普遍存在 ， 而不存在于oTD组中 。 百趣代谢组学解读 ， 后续研究发现Bacteroidesspp. 和 P. merdae与减少重复行为和增加社会行为相关 。 相反 ， E.Tayi与增加重复行为和减少社会交往行为相关 。 表明特定细菌种类与oTD或oASD样本有关 ， 也与ASD相关行为高度相关 ， 支持了特定细菌可能导致ASD各种症状的假设 。
3、ASD微生物群促进脑内ASD相关基因的广泛选择性剪接
社会行为由多个大脑区域介导 ， 包括前额叶皮质 (PFC) 和纹状体 (STR) 。 通过基因集富集分析 (GSEA) 发现在oASD脑中存在显著不同的几条KEGG途径 。 在oASD小鼠中上调的KEGG通路中有与剪接体相关的基因 ， 这表明微生物群参与了剪接调节 。 作者在几个ASD相关基因中检测到差异剪接事件 ， 主要是在oASD小鼠的STR中 ， 如正常认知发育所必需的基因FMR1等 ， 在小鼠PFC中显示异常剪接的基因包括POGZ ， CACNA1C等 。 百趣代谢组学解读 ， 表明肠道微生物不仅调节小鼠脑中的基因表达 ， 而且还影响选择性剪接 ， 并可以调节ASD所涉及的特定基因异构体的产生 。
4、来自TD-和ASD-定殖小鼠的微生物群产生离散代谢物图谱
由于肠道细菌可以通过各种途径影响基因表达和宿主行为 ， 包括产生神经活性小分子 。 作者对oTD和oASD小鼠的结肠内容物 (图A和B) 和相应的血清 (图C) 进行了非靶向代谢组学分析 。 与oTD小鼠相比 ， 在313个检测到的代谢物中有27个在oASD小鼠的结肠内容物中有显著不同 (图A-F) 。 oASD小鼠结肠内容物中氨基酸浓度较高 ， 值得关注的是 ， 抑制性γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸受体的几种激动剂和拮抗剂存在差异 (图G-I) 。 百趣代谢组学解读 ， 其中 ， 5-氨基戊酸 (5AV) 在oASD小鼠中明显降低 (图G) 。 5AV是一种弱的GABA受体激动剂 ， 在ASD患者中明显降低 。 在ASD患者的一个亚群中发现另一种弱的GABA受体激动剂 (和一种有效的甘氨酸受体激动剂) ， 即牛磺酸的水平较低 。 有趣的是 ， oASD小鼠的牛磺酸比oTD小鼠少50% (图H) 。 总而言之 ， 较低水平的5AV和牛磺酸表明肠道微生物可能会影响抑制性GABA信号传导 。 3-氨基异丁酸 (3AIBA ， 胸腺嘧啶和弱甘氨酸受体激动剂的降解产物) ， 在OASD小鼠中增加 (图I) 。 在oASD小鼠结肠中升高的其他生物活性分子是大豆衍生异黄酮、染料木素和大豆苷元 (图J) 。 百趣代谢组学解读 ， 虽然21种血清代谢物在oASD vs oTD小鼠中差异丰富 (8种已鉴定) ， 但只有染料木素在结肠内容物和血清中有显著差异 (图C ， F和J) 。 神经发育和行为与染料木素 ， 大豆苷元及其降解产物有关 。 这些代谢物水平的升高表明OASD微生物群中的饮食营养代谢细菌减少 。
