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美国临床阶段生物制药公司（Aligos Therapeutics）科学家研发的一种临床前阶段口服PDL1小分子抑制剂的发现进展在AASLD2022大会上公布 。
乙肝药物发现 ， Aligos公司合理设计 ， 肝靶向口服PDL1小分子抑制剂
该临床前研究指 ， 发现治疗慢性乙肝（CHB）和肝癌（HCC）的肝脏靶向口服PDL1小分子抑制剂 。 Aligos的研究人员介绍 ， PD1/PDL1免疫检查点途径 ， 已经成为逆转CHB免疫耐受的一个有吸引力的靶点 ， 最近在受试者中使用PD1/PDL1抗体、纳武单抗（nivolumab）、ASC22（歌礼制药的一种研究阶段新型免疫疗法）后 ， 实现了乙肝表面抗原（HBsAg）的丢失 。
然而 ， Aligos研究人员也表示 ， 与抗体相关的全身免疫不良反应限制了它们在CHB中的治疗窗口 ， 因此 ， 有必要为CHB患者开发耐受性更理想的PD1/PDL1抑制剂 。 Aligos研究人员合理设计了肝靶向口服PDL1小分子抑制剂 ， 其T细胞激活机制定位于肝脏 ， 从而有可能减轻全身毒性 。
通过AlphaLISA检测技术 ， 评估了PD1/PDL1的生化相互作用以及PDL1的二聚化 。 使用表达PD1的Jurkat NFAT-荧光素酶T细胞与表达PDL1的CHO细胞共培养试验来测量细胞活性 。 在来自HBV感染患者的PBMCs中 ， 进行了HBV特异性T细胞激活试验 。 在C57BL/6小鼠中进行药代动力学（PK）研究 ， 并使用植入皮下或肝脏的人源化PDL1 MC38细胞评估体内疗效 。
Aligos公司乙肝新药开发思路是组合疗法优于单一疗法结果表明 ， Aligos公司科学家设计的这种先导分子以皮摩尔IC50s值抑制PD1/PDL1的相互作用 ， 并以纳摩尔EC50s值增加Jurkat细胞的TCR信号 ， 与nivolumab的效力相似 。 此外 ， 该先导分子激活了来自HBV感染患者的HBV特异性T细胞 ， 其程度与德瓦鲁单抗(durvalumab)和nivolumab相似 。
在小鼠体内 ， 该先导分子表现出良好的口服生物利用度和较高的肝脏/血浆比率 。 当对携带MC38皮下异种移植小鼠模型口服时 ， 一种领先分子显示出与durvalumab相似的疗效 ， 该模型依赖于全身暴露 。 相比之下 ， Aligos公司科学家设计的该先导分子在抑制MC38肝转移的形成方向比durvalumab更高效 。 研究人员表示 ， 现在已确定了一个新的化合物系列 ， 其具有很高的肝脏倾向性（肝脏/组织比率） ， 正在进一步评估中 。
综上所述 ， 研究人员给出结论是：专门为慢乙肝设计了口服PDL1小分子抑制剂 。 该先导分子具有较高的肝脏/血浆比率 ， 其在体内模型中显示出与已批准的抗体相似的疗效 ， 但在肝脏转移模型中要比抗体更高效 。 Aligos公司科学家认为 ， 这些数据有力地支持以肝脏为靶点的PDL1小分子方法 ， 以激活肝脏中的T细胞 ， 并改善了在CHB中以PDL1阻断的治疗窗口 。 这些新的抑制剂 ， 同时也在肿瘤学中具有治疗潜力 ， 特别是在HCC和肝转移患者中 。
小番健康结语：这是一项有关乙肝新药发现的研究进展 ， 是由Aligos公司科学家发现、设计开发的 。 全球已有一些HBV新型免疫疗法 ， 是基于PD1/PDL1免疫检查点通路靶点 ， 但以往这些候选药物 ， 比如我国科学家自研PD-L1抗体ASC22是采用皮下注射给药 ， 而Aligos公司科学家设计的一系列基于该靶点化合物是采用口服给药 。
【乙肝药物发现，Aligos公司合理设计，肝靶向口服PDL1小分子抑制剂】同时 ， 还在减轻全身毒性方向 ， 由于该化合物具有靶向肝脏的特点 ， 比较以往同类抗体已经进行了优化 ， 从而有助于减轻研究药物给人体带来的副作用 。 目前 ， Aligos公司科学家发现并设计的口服PDL1小分子抑制剂 ， 正在临床前研究阶段 。
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