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以免疫检查点抑制剂（ICB）为代表的肿瘤免疫疗法彻底改变了癌症治疗格局 。 ICB可以激活T细胞 ， 从而逆转CD8 T细胞耗竭、促使免疫细胞发现并杀死肿瘤细胞 。 然而 ， ICB的局限性也很明显 。 ICB仅对少数肿瘤患者有效 ， 并且不少患者无法长期从治疗中受益 。 因此 ， 科学界亟需找出肿瘤细胞发生免疫逃逸的机制 ， 从而开发新的肿瘤免疫疗法 。 2022年11月17日 ， 瑞士洛桑联邦理工大学的 Douglas Hanahan 团队（第一作者为曾启群等人）在 Science 期刊发表了题为：Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion的研究论文 。。 该研究阐述了一个介导肿瘤免疫逃逸的新组分：脆性 X 染色体智力迟滞蛋白（Fragile X mental retardation protein ， FMRP） 。
对于这种由FMR1基因编码的蛋白 ， 科学家们并不陌生 。 基因突变或表观遗传学修饰可以导致FMR1基因出现一系列三核苷酸重复 ， 阻扰FMRP蛋白的合成 ， 进而引发一种遗传性智力障碍疾病：脆性X综合征（Fragile X syndrome ， FXS） 。 除了导致这种罕见病 ， 作为RNA结合蛋白 ， FMRP在大脑的神经细胞上高表达 ， 可以结合并调控数百种神经细胞相关的mRNA的翻译以及稳定性 。 近年来 ， 有些研究还发现了FMRP与癌症的潜在关联：高表达FMRP的肿瘤细胞扩散性、转移性更强 ， 但FMRP在癌症中的具体功能以及机制尚不明朗 。 Hanahan教授课题组的前期工作提示 ， FMRP蛋白参与N-甲基-D-天门冬胺酸受体（NMDAR）信号通路 ， 促进胰腺癌的侵袭性生长 。 在这项最新研究中 ， 研究团队首先检验了FMRP在不同肿瘤中的表达情况 。 他们发现 ， FMRP在人或小鼠的胰腺癌、结肠癌、三阴性乳腺等肿瘤组织异常高表达 ， 而在对应的正常组织不表达或者低表达 。 这与人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas）的独立研究结果一致 。 进一步的分析表明 ， FMRP的异常高表达不是由FMR1基因突变或者扩增引起的；而原癌基因Myc的激活是导致FMRP在肿瘤中高表达的原因之一 。 FMRP作为维系神经系统正常功能的关键蛋白 ， 却在各种肿瘤组织中异常高表达 。 它们在肿瘤进展中究竟起到了怎样的作用？研究团队利用CRISPR-Cas9技术敲除了数种小鼠肿瘤细胞中的FMR1基因 ， 构建了FMRP敲除的肿瘤细胞 ， 之后分别将野生型（WT）或FMRP敲除（FMRP-KO）的肿瘤细胞注射至小鼠体内 。 他们发现 ， 在免疫正常的小鼠体内 ， FMRP敲除可以极其显著地抑制原位瘤和肺转移瘤的生长 ， 延长小鼠的总体生存期 ， 而在缺乏T细胞以及B细胞的免疫缺陷鼠中则没有效果 。 对免疫正常小鼠的进一步分析显示 ， FMRP敲除肿瘤被大量杀伤性CD8 T细胞浸润 ， 而WT肿瘤基本上没有被CD8 T细胞浸润 ， 因此 ， FMRP的缺失可能诱发了抗肿瘤的适应性免疫 。 进一步去除FMRP敲除小鼠的T细胞后 ， 肿瘤生长基本恢复到WT肿瘤水平 ， 这表明T细胞是抑制FMRP敲除肿瘤生长的关键性免疫细胞 。 FMRP敲除是如何诱发抗肿瘤免疫的？作者发现 ， 关键在于肿瘤微环境的变化 。 相比于WT肿瘤 ， FMRP敲除肿瘤中的淋巴细胞 ， 尤其是杀伤性的效应CD8 T细胞增多 ， 而调节性T细胞大幅减少 。
杀伤性CD8 T细胞（红色）浸润FMRP缺失的肿瘤细胞（绿色）（图片来源：Jeremy Guillot）
进一步的研究揭示了FMRP敲除阻止肿瘤免疫逃逸的分子机制 。 总体而言 ， FMRP敲除的作用可以分为两方面：提升促炎因子的表达 ， 以及降低免疫抑制因子的表达 。 两者共同诱导促免疫反应的肿瘤微环境 。 具体而言 ， 在提升促炎因子方面 ， FMRP敲除直接促进肿瘤细胞分泌促炎因子CCL7 ， 并且间接促进巨噬细胞表达促炎因子CCL9、CXCL9 和CXCL10 ， 从而招募更多杀伤性CD8 T浸润、杀死肿瘤细胞 。 而对于降低免疫抑制因子 ， 作者发现FMRP敲除一方面降低了免疫抑制因子——细胞因子白细胞介素33（IL-33）的表达 ， 从而减少了调节性T细胞浸润肿瘤；另一方面使得蛋白S（Pros1）、外泌体的表达下降 ， 抑制肿瘤内巨噬细胞M1-M2极化反应 。 这两类变化均能激活淋巴细胞的抗肿瘤活性 。
FMRP高表达时 ， CD8 T细胞耗竭、被清除（上图）；FMRP不表达或低表达则会招募、激活CD8 T细胞（下图）
相反 ， 对于WT肿瘤 ， FMRP的异常高表达促进了免疫抑制因子IL33、蛋白S、外泌体的表达 ， 招募大量调节性T细胞以及免疫抑制性的巨噬细胞 ， 使得肿瘤微环境处于免疫抑制状态 ， 导致CD8 T细胞的耗竭和清除 。 综上所述 ， 该研究发现FMRP结合各种免疫基因相关mRNA并调控其蛋白表达 ， 是一个全局掌控肿瘤免疫反应的关键蛋白 。 在进一步的基因signature分析中 ， 作者发现该FMRP signature 在数种人肿瘤数据库中与患者预后 ， 以及CD8 T细胞浸润显著相关 ， 预示着FMRP介导的肿瘤免疫逃逸极具临床意义 。
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