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【乙肝药物发现，非HAP I类衣壳组装调节剂，有别HAPs且更具研发潜力】美国临床阶段生物制药公司（Aligos Therapeutics）等科学家在AASLD2022大会上 ， 描述了一项乙肝药物发现研究进展 ， 即非HAP I类衣壳组装调节剂具有不同的特征和不同的作用机制 。
乙肝药物发现 ， 非HAP I类衣壳组装调节剂 ， 有别HAPs且更具研发潜力
Aligos科学家认为 ， 当前乙肝病毒（HBV）的衣壳组装是治疗慢性乙肝（CHB）的一个有吸引力的靶点 。 I类衣壳组装调节剂（CAM1s） ， 这类化合物已在CHB小鼠模型实验中证明 ， 可诱导HBV核心蛋白（HBc）聚集 ， 并持续减少乙肝表面抗原（HBsAg）的水平 。
AASLD大会上描述了Aligos公司科学家开发的一种早期阶段乙肝新药ALG-005398数据 ， 该候选药物也是全球首个非HAP CAM1化合物 。 在研究中 ， Aligos科学家介绍了两种不同于典型HAP谱系的CAM1谱系的特征 ， 并探讨了它们与RG7907（之前介绍过 ， 罗氏制药开发的一种研究阶段核心蛋白变构调节剂 ， 也称RO7049389）等HAPs的区别 。
Aligos科学家在HepG2.117细胞中 ， 使用定量PCR法测定其对HBVDNA的抗病毒活性 。 使用电子显微镜（EM）和免疫荧光HBc染色（斑点）进行了进一步的特征分析 。 在AAV-HBV小鼠模型中 ， 评估了体内抗病毒疗效 。 在HepG2.117细胞和HBc高表达细胞系中 ， 研究了HBc依赖的CAM1诱导的细胞死亡（CCD）机制 。
研究结果表明 ， 在对非HAP CAM1化学类型进行深入分析过程中 ， Aligos公司科学家发现了两种不同的生物学特征 ， 这也是与HAPs的区别 ， 可将它们分为特征A和特征B来概括 。 其中 ， 特征A的CAM1s化合物在电子显微镜中显示出比HAPs更小的HBc聚集尺寸 ， 在免疫荧光染色中产生许多小斑点 ， 并在斑点（HBc聚集）和HBVDNA抑制的EC50值之间有5-10倍的差距 。
相反 ， 特征B的CAM1s化合物显示出陡峭的HBVDNA抑制曲线 ， 可见在电子显微镜中产生更大的聚集 ， 在HBc染色中产生大而不规则斑点 ， 且斑点和HBVDNA的EC50值几乎相同 。 相对于HAPs化合物 ， 与其相反 ， 上述特征A和特性B的化合物都缺乏与PML体的明确共定位 。
此外 ， 与HAPs相比 ， 特征A的CAM1s化合物如ALG-006162具有独特的体内特征 ， 其在AAV-HBV小鼠中具有类似的HBsAg降低效力 ， 这种效力在治疗结束后持续 ， 但缺乏明显的ALT一过性升高 。 后者的观察在体外得到了证实 ， 与RG7907相比 ， A型CAM1s化合物在CCD试验中显示出高度分化的反应 。
综上所述 ， Aligos公司等科学家得到结论是：非HAP CAM1s类化合物 ， 比如ALG-005398和ALG-006162具有明显不同于已知HAP CAM1s化合物如RG7907的特征 。 它们在体内调降乙肝表面抗原水平的基本作用机制也有明显区别 。 由于经优化后的非HAP CAM1s具有合适的ADME/毒性特征谱 ， 它们也代表了一类有吸引力的分子 ， 可以作为潜在功能性治愈CHB方案的一部分进一步开发 ， 提供了比HAPs更多的潜在优势！
小番健康结语：这是Aligos公司开发正在早期阶段的ALG-005398和ALG-006162 ， 首次在国际科学会议上发布临床前药物发现最新数据 。 这些化合物和之前我们介绍的HBV衣壳组装调节剂中的HAP CAM1s不同 ， Aligos科学家也将它们称为非HAP CAM1化合物（非HAP I类衣壳组装调节剂） 。 这类化合物的药物开发潜力 ， 似乎还要比HAPs更具研发前景 。 目前 ， 这些化合物都处在临床前阶段 ， 仅限科研用途 。
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