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AbMole精研抑制剂十年 ， 最新的科研动态不断与您分享 。 本期与您分享的是:用于MR分子和化学放射增敏的“卵黄壳”样纳米系统的快速合成 。
虽然人们已经对纳米药物在化疗-放疗中的应用进行了大量的尝试 ， 但更有效的化疗-放疗强化策略仍有待研究和完善 。 在此 ， 通过直接使用放射敏化剂Bi2S3纳米棒(NRs)作为部分牺牲模板 ， 方便地构建了一个“卵黄壳”状纳米结构(Bi2S3@mBixMnyOz纳米系统) 。 然后 ， 构建了装载化疗药物阿霉素(DOX)的聚乙二醇化Bi2S3@mBixMnyOz纳米系统(PBmB-DOX) ， 实现肿瘤微环境(TME)反应性药物释放 ， 增强化疗敏感性 。 Bi2S3NRs核可以沉积更多的辐射能 ， 提高放疗敏感性 。 同时 ， 该化合物的外壳可催化H2O2生成O2 ， 缓解肿瘤缺氧 ， 进一步增强化疗放疗增敏作用 。
更重要的是 ， PBmB通过谷胱甘肽(GSH)耗竭介导GPX4失活的方式 ， 以及Mn离子诱导的化学动力学治疗(Fenton-like反应) ， 参与了铁下垂的治疗过程 ， 为提高疗效做出了额外的贡献 。 最后 ， gsh刺激的化合物外壳降解可以促进自我增强的T1-MR成像激活 ， 从而实现按需诊断肿瘤 。 在本工作中 ， 直接使用Bi2S3NRs作为部分牺牲模板快速合成用于纳米医学应用的“卵黄壳”状纳米结构的合成策略鲜有报道 。 体外和体内实验结果表明 ， 我们的“卵黄壳”样PBmB-DOX纳米系统在肿瘤特异性诊断和协同治疗中调节TME具有很大的前景 。
L-Buthionine-sulfoximine(Abmole ， M3865 ， 纯度>99%)是一种具有细胞渗透性的、有效的、快速起效的、不可逆的G-谷氨酸半胱氨酸合成酶(γ-glutamylcysteine synthetase)抑制剂 ， 可消耗内源性细胞内铜螯合剂谷胱甘肽 ， 使细胞对Elesclomol-copper诱导的细胞死亡敏感 。
Fig. 3. In vitro cellexperiments.
接下来评估PBmB对HUVECs细胞和4T1细胞的细胞毒性 。 在图3a中 ， 即使在200μM Mn的高剂量下 ， HUVECs细胞也未观察到明显的细胞毒性 ， 而在相同浓度的Mn下 ， 4T1细胞的活力较低 。 这些现象可能是由于肿瘤细胞内谷胱甘肽（GSH）浓度较高 ， GSH通过CDT效应杀死肿瘤细胞 。 为了进一步验证这一假设 ， 使用了DCFH-DA (ROS测定探针)和L-BSO(谷氨酰半胱氨酸合成酶生物合成抑制剂) 。 如图3b所示 ， PBmB孵育8 h后 ， 用DCFH-DA染色的4T1细胞可以检测到明显的绿色荧光 ， 而在加入PBmB前用L-BSO处理的细胞中只观察到零星荧光 。 这些结果表明 ， 富含GSH的环境可以激活PBmB诱导的CDT进行肿瘤特异性治疗 。
此外 ， 我们想知道这种GSH介导的治疗是否会下调GPX4的表达 ， 因为GPX4与GSH密切相关 ， 在脂质修复系统中起着关键作用 。 Western blot和荧光染色在细胞水平进行 。 如图3c所示 ， 与对照组相比 ， PBmB处理的4T1细胞中GPX4的表达呈浓度依赖性下降 。 随后 ， 利用脂质过氧化探针C11-BODIPY581/591检测脂质过氧化的积累 ， 这是铁下垂的主要标志 。 结果显示 ， 与对照组细胞相比 ， PBmB预孵育的4T1细胞显示出更强的绿色荧光(图3d) ， 表明PBmB处理的细胞中细胞内脂质过氧化积累 。 所有这些数据表明 ， 在TME中特异性的PBmB纳米系统可以诱导铁下垂 ， 用于肿瘤治疗 。
【AbMole科研-用于MR分子和化学放射增敏的\卵黄壳\样纳米系统的快速合成】接下来 ， 系统评估了PBmB-DOX的细胞内吸收和相应的治疗效果 。 对于PBmB-DOX的内吞作用 ， 在4T1细胞的细胞质中可以观察到明显的DOX的红色荧光(图3f) ， 说明PBmB-DOX可以被内吞到肿瘤细胞内给药 。 为了进一步研究治疗效果 ， 定量分析了PBmB-DOX或游离DOX处理24 h后4T1细胞的活力 。 图3e显示 ， PBmB (200μM Mn)和游离DOX处理的4T1细胞存活率分别为58.6±0.4%和32.8±1.5% ， 而PBmB-DOX处理的4T1细胞存活率为8.2±2.0% 。 这些结果表明 ， 我们的DOX纳米给药系统可以实现控释 ， 显著提高DOX的治疗效果 。
鸣谢：MeirongHou et al. J Control Release. 2022 Jul;347:55-67.
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