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大型药企更爱投资哪个领域？

文 | 波波安 投稿邮箱：yiyao@yidu.sinanet.com◆◆ ◆
迄今为止 ， 基于核酸的药物研发和应用最先进的领域应该是治疗由特定基因突变引起的罕见病 ， 多款药品已经获批上市 ， 如渤健（Biogen）治疗脊髓性肌肉萎缩症的Spinraza ， 以及赛诺菲/Alnylam治疗hATTR淀粉样变性疾病的Onpattro等 。 但寡核苷酸和基因疗法的成熟 ， 以及基因编辑革命的诞生 ， 正在刺激心血管和代谢疾病领域的创新 。 最近的生物技术交易流表明 ， 以核酸为基础的药物开发正在通过靶向与疾病风险相关的基因靶点（如PCSK9、脂蛋白（a）[Lp（a）]和ANGPTL3）转向心血管和代谢疾病领域 ， 面向更广泛的患者群体 。 目前可见的趋势是 ， 制药企业和投资者越来越关注以反义寡核苷酸（ASOs）和小干扰RNA（siRNAs）为关键基础的平台技术 。 诺华、辉瑞、阿斯利康、诺和诺德和礼来都与该领域的生物技术公司有着积极的合作 ， 其中包括过去两年签署的6次合作交易（表1） 。 同时 ， 在心血管和代谢疾病领域利用病毒载体和基因编辑技术（如CRISPR）进行基因治疗的势头也正在逐渐形成 。 心血管领域近期最大的一笔交易是诺华在2019年11月斥资210亿美元收购了The Medicines Company ， 从而诺华获得了一种靶向PCSK9的siRNA药物inclisran 。 这款候选物当时正处于杂合子家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病的3期试验中 。 2019年2月 ， 诺华还在1.5亿美元投资Ionis Pharmaceuticals的子公司Akcea Therapeutics后获得了一种正在2期试验中的降低Lp（a）水平的ASO候选疗法 。 同年10月 ， 辉瑞出资2.5亿美元也从Akcea获得了一种正在2期试验中的ASO疗法 ， 该候选疗法靶向心血管病的第三大关键靶点——ANGTL3 。 今年核酸药物领域两笔大交易都来自阿斯利康 。 2020年3月 ， 阿斯利康与Silence Therapeutics合作针对心血管、代谢和其他疾病领域开发siRNA疗法 ， 这家合作伙伴将主要专注于肝脏靶点 ， 但也会探索其它组织的靶点 。 2020年1月 ， 阿斯利康宣布与MiNA Therapeutics合作开发用于代谢性疾病的小激活RNA（saRNA）疗法 。 但具体财务条款未披露（表1） 。
表1：2018-2020年部分代谢和心血管疾病基因药物合作交易
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虽然大部分合作交易都是与拥有ASOs或siRNAs候选物的生物技术公司达成的 ， 但投资者也通过其他方式支持核酸药物的研发（表2） 。 如心血管基因编辑公司Verve Therapeutics自2019年以来已在两轮A轮融资中筹集到1.23亿美元 ， 最近的一次A2轮融资由前谷歌风投（GV）牵头 。 正在开发代谢和其他疾病的表观基因控制药物的Omega Therapeutics在2019年7月的一轮风险投资中筹集了8500万美元 。
表2：2019-2020年部分代谢和心血管疾病基因药物企业融资情况
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如何靶向心脏
尽管罕见的心血管疾病患者人数较少 ， 但这些人非常适合核酸药物 ， 因其能够直接针对明确界定的病因 ， 帮助有重大医疗需求未得到满足的患者 。 而且在某些情况下 ， 罕见病的治疗方法也可以开启治疗更大患者量疾病的门户 。 过去十年 ， 针对肝脏调节脂质代谢机制的一系列大规模遗传学研究为心血管治疗奠定了基础 ， 因为脂质代谢问题是导致心脏病发作的原因 。 生物技术公司Verve Therapeutics正在研发一种靶向肝细胞脂质代谢的心脏病疗法 。 Verve的研究已经识别出了8个具有三种特征的基因 ， 这些特征标志着它们有潜力作为治疗靶点（图1） 。 首先 ， 每一个基因都与心血管疾病循环中的低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯或脂蛋白（a）这三种危险因素中的至少一种有关 。 第二 ， 研究人员在基因研究中发现了抗药性突变 ， 可以降低心肌梗死和心血管疾病的风险 ， 而不会对健康造成负面影响 ， 这表明抑制它们的功能是安全的 。

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图1：来自人类遗传学的心血管药物靶点 。 8个基因的“抗性突变”与降低心血管疾病的风险有关 ， 同时展示了相关的危险因素途径 。 （来自Verve Therapeutics改编）ApoA/B ， 载脂蛋白A/B；IDL ， 中密度脂蛋白；LDL ， 低密度脂蛋白；Lp（A） ， 脂蛋白（A）；TRL ， 甘油三酯；VLDL ， 极低密度脂蛋白 。 第三是可及性 。 基因疗法需要在细胞内进行 ， 且它们不能有效地到达每一个组织 ， 特别是心脏 。 但在肝细胞中发现了8个潜在靶点 。 肝脏是胆固醇代谢和合成的关键部位 。 重要的是 ， 将siRNAs和ASOs特异性地输送到肝脏也是可行的 ， 主要的方法是与来自Alnylam首创的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合 。 Alnylam的Givlaari（givosiran）就是首个被批准的肝靶向寡核苷酸药物 ， 是一种治疗急性肝卟啉病的GalNAc-siRNA结合物 。 Verve首席执行官、哈佛医学院相关研究的合著者Sekar Kathiresan指出：“我们的研究结果表明 ， 基于基因突变的人群患疾病的风险更高 ， 但也有具有保护性突变的人群 ， 这些突变会降低基因功能 。 这为开发针对特定遗传风险因子患者的治疗方法开辟了可能 ， 可在更广泛的人群中使用未突变的基因对其进行测试 。 ” 寡核苷酸药物被设计为可以自行到达肝脏 。 目前唯一被认可的治疗心血管疾病的寡核苷酸疗法是Kynamro（mipomersen） ， 其直接针对肝脏中编码载脂蛋白（Apo）B-100的基因 ， 降低血液中LDL胆固醇和Lp（a）水平 。 Kynamro最初由Ionis Pharmaceuticals开发 ， 后由赛诺菲Genzyme获得授权 ， 是一个ASO药物 。 但是由于这款药物需要大剂量才能达到治疗效果 ， 因此具有肝毒性的风险 ， 并且仅在美国获得批准用于患有罕见疾病的纯合家族性高胆固醇血症的患者 。 Ionis心血管药物研发副总裁Adam Mullick介绍：“公司的下一代ASO疗法是通过一个连接体与GalNAc配体结合 。 配体将其引导到一个特定的细胞表面受体上 ， 这样能使药物剂量降低（大约20倍） ， 并获得同样的治疗效果 。 具体情况为 ， 一旦治疗药物进入肝细胞 ， 连接体就会被切割 ， 单链ASO随后以特定信使RNA（mRNA）为靶点 ， 吸引RNase H1来降解它 。 这种方法类似于RNA干扰（RNAi）疗法如siRNA ， 除此之外 ， 双链siRNA还会利用一种不同的途径 ， 涉及RNA诱导的沉默复合物来降解靶向mRNA 。 以siRNA为基础的心血管疾病治疗方案最领先的是GalNAc偶联siRNA疗法inclisran ， 目前正处于美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）的审查中 。 这款药物通过靶向PCSK9来降低LDL胆固醇水平 ， PCSK9是参与脂质代谢的蛋白质 ， 也是一种重要的基因验证的药物靶点——PCSK9的功能获得性突变导致家族性高胆固醇血症 ， 而PCSK9的功能缺失突变可降低LDL胆固醇 ， 并可预防冠心病 。 这一令人信服的基因证据推动了多种平台以PCSK9为靶点的药物研发 ， 包括第一代非结合siRNA技术的早期研究 。 但该技术平台的候选物率先被两种单克隆抗体——再生元Praluent（alirocumab）和安进Repata（evolocumab）赶超 ， 这两种药物于2015年获得美国FDA批准上市 。 然而 ， 这些抗体的缺点是需要比siRNAs更频繁地给药 。 Arrowhead Pharmaceuticals首席执行官Chris Anzolone指出：“RNA干扰药物通常比抗体好 ， 因为通常可以使用催化过程 。 ”像inclisran这样的药物每年只需注射两次 ， 就能将LDL胆固醇降低一半 ， 而Praluent和Repatha则需要每2到4周注射一次 。 抗体比ASO疗法作用更快 ， 但其药物浓度水平的要求也极高 ， 而且如果你服用了一种能阻断蛋白质的抗体 ， 那么这种抗体会无处不在 。 反之 ， ASO药物是一个非常精确的方法 ， 这也是其具有吸引力的原因 。 两种针对PCSK9的ASO药物也正在潜在的竞争状态下；罗氏投资CiVi Biopharma正在开发一种GalNAc结合的ASO疗法CiVi-007 ， 目前处于2期试验阶段；11月13日 ， Ionis宣布与阿斯利康合作开发一种PCSK9反义疗法ION449 ， 正在1期试验中 。 与此同时 ， 另一场靶向ANGPTL3的技术平台之战也正在酝酿中 ， 再生元正在研发抗体evinacumab 。 降低ANGPTL3可改善血脂异常患者的高甘油三酯和LDL胆固醇水平 ， 美国有数以千万计的患者受到血脂异常影响 。 在3期试验呈现积极数据后 ， 再生元已经申请evinacumab治疗纯合家族性高胆固醇血症的监管批准 ， 美国FDA和EMA在未来几个月将做出决定 。 2019年 ， Ionis旗下Akcea将其抗ANGPTL3的GalNAc共轭ASO疗法vupanorsen授权给辉瑞 ， 这款候选药物正处于多个心血管疾病的2期试验阶段 。

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