大型药企更爱投资哪个领域？( 二 )

【大型药企更爱投资哪个领域？】ANGPTL3可能是下一代基因药物“基因编辑疗法”的立足点。在美国心脏病学院2017年的一篇论文中， Verve公司Kathiresan和宾夕法尼亚大学的心脏病专家和遗传学研究员Kiran Musunuru等人发现了一个健康的家庭携带两个破碎的ANGPTL3基因拷贝，显示他们的LDL胆固醇水平和总体心血管风险较低。 Kathiresan表示：“这项研究暗示ANGPTL3是一个“备用基因” ，那么一次性的治疗方法消除它可能会获益。 2018年，美国宾夕法尼亚大学的Musunuru等人利用CRISPR基因编辑技术将一个类似断裂的ANGPTL3插入纯合家族性高胆固醇血症小鼠模型中，导致甘油三酯和LDL胆固醇水平显著降低。这项研究发表在《循环》杂志上。此后不久，针对ANGPTL3和其他靶点可以降低LDL胆固醇、Lp（a）或甘油三酯的基因编辑技术出现。 Verve针对猴子体内ANGPTL3的研究显示了基因疗法一次性治疗的益处，其主要候选药物将包括一个基因编辑器的特定配置，以及一个引导RNA 。药物将被包裹在脂质纳米粒中，通过受体介导的摄取向肝细胞进行特异性传递。纳米颗粒的优点是比典型的腺相关病毒（AAV）载体载体递送系统更为快速。递送停留的时间越长，越有可能偏离目标编辑。基因编辑是“恢复患者体内失去的酶”的一个很好的方法，一旦这项技术建立起来，风险效益比的优势将保证其在罕见的遗传病中使用。但是，其他有更多安全验证的药物似乎也能有效地减少肝脏中某些的基因表达，因此用基因编辑药物靶向如PCSK9或ANGPTL3这样的心血管靶点可能并不值得。但目前的研发思路是从罕见病向常见病扩展。如最初的患者群是一小部分家族性高胆固醇血症心脏病发作患者，而不会从美国1250万心脏病患者开始。为一种遗传疾病提供一种基因药物，此后扩大到更大的人群，并针对影响每种风险途径的靶点如LDL胆固醇、Lp（a）和甘油三酯开发治疗方法。因为好处是累加性的。即使这一波新的基因药物符合预期，也不是所有心血管疾病都能通过肝脏调节得到治疗。例如心肌病或心律失常的基因治疗可能需要直接接触心肌细胞。而这比使用基因药物到达肝细胞要困难得多。但是治疗方法的匮乏并不是因为缺乏尝试，不少基因疗法在临床试验中失败了，也仍有新方法在尝试。今年5月， BioMarin宣布与DiNAQOR达成合作伙伴关系，开发因MYBPC3基因罕见突变导致的肥厚性心肌病患者疗法，这种疗法将通过AAV载体直接递送到心肌细胞。 BioMarin介绍，某些衣壳能够到达骨骼肌组织，比如辉瑞正在3期试验中的杜氏肌营养不良药物PF-06939926使用的就是AAV9载体。而且据观察， AAV9实际上可能更适合心肌。心脏特异性启动子更适合精准医学方法。 2020年2月， Asklepios生物制药公司启动了在充血性心力衰竭患者中使用基因治疗的1期试验。疗法NAN-101由AAV载体递送，通过心导管经冠状动脉内输注，类似于血管成形术。 NAN-101将激活心肌细胞中的蛋白磷酸酶抑制剂1 。另一家开发基于AAV的基因疗法公司Tenaya theraproutics在2019年的B轮融资中筹集到9200万美元。这家公司也正在研究严重遗传性心肌病的治疗方法。这些可谓是目前心血管医学新时代的“尖端” ，心血管治疗正在引进一些在其他治疗领域越来越成熟的方法和技术，而基因疗法领域将为心脏病专家提供一套全新的工具，并实现一个巨大的飞跃。参考：https://www.nature.com/articles/d43747-020-01180-3https://www.nature.com/articles/d43747-020-00914-7

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