从统计学角度看DESTINY-Breast01的数据更新——那些熟悉的研究终点及其意义 | 2020 SABCS( 二 )
从上述介绍我们可以发现 ， DoR 和PFS这两个指标之间似乎非常相似 ， 那么他们之间有什么差别呢？ 从定义上看 ， PFS是指患者从随机化/入组到疾病进展或任何原因死亡的时间 。 也就是患者通过治疗后 ， 疾病没有进展或耐药的时间 。 而DoR是指第一次判断为CR或者PR到发现为PD的这段时间 ， 也就是这个治疗方案能管多久 ， 能让肿瘤持续缩小或保持疾病稳定多久 。虽然 ， 这两个指标看起来非常相似 ， 但其实二者的侧重点是不同的 。 PFS主要体现在延缓疾病进展时间上 ， 更能反映全部患者的获益 。 而DoR主要体现在缓解持续的时间 ， 反映优势人群的获益 。举一个简单的例子 ， 在一些研究中试验组患者总体PFS或者OS对比标准治疗的差异并不显著 ， 但DOR却十分的理想 。 这显示了对于治疗有效的那部分患者 ， 这个药物可以维持较长时间的疗效 。 也就是说 ， 一部分疗效特别好的患者 ， DoR拉长了整体人群的PFS或OS 。 而疗效比较差的那部分患者 ， 获益可能就相对有限 。 所以 ， 对于DoR较好的药物 ， 筛选优势人群就变得非常重要 。 例如 ， 近年来大热的免疫治疗面临的一大课题 ， 就是需要更好的手段让优势人群更精准更早地发掘出来 ， 也甄选出不适合免疫治疗的患者以尽早选择其他适合的治疗方式 。
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DS-8201在DESTINY-Breast01研究 ， 中位PFS为19.4个月 ， 中位DoR为20.8个月 ， 两者接近 ， 预示着疗效的一致性 再回头看DESTINY-Breast01研究的结果 ， 我们可以发现 ， DS-8201的PFS和DoR分别为19.4个月和20.8个月 ， 二者差别不大 。 也就是说 ， DS-8201的疗效是非常广泛的 ， 几乎不存在所谓的优势人群 ， 绝大部分患者都能从DS-8201的治疗中获益 。 例如初次分析的预设亚组分析结果显示 ， 伴有脑转移的24例患者也观察到58%的ORR和18.1个月的中位PFS 。OS数据成熟度35% ， 居然可以估算出中位OS ， 这是怎么回事？
数据成熟度是用已观察到事件的人数除以研究人群总数得到的 ， 发生事件的人数越多成熟度越高；假如所有患者都观察到了发生事件 ， 则成熟度达到100% ， 可以直接计算真实的OS 。 大部分情况下 ， 研究者都不会等到成熟度100%才进行疗效分析 ， 一般认为 ， 成熟度在50%以上就可以估计中位OS（代表一半的人发生事件的时长） 。从DESTINY-Breast01研究的长期随访数据 ， 我们可以看到 ， 初步中位OS有24.6个月 ， 但数据的成熟度只有35% 。 也就意味着 ， 在目前的随访时间内 ， 仅有35%的预统计患者出现死亡 。 为什么不足50%的人发生事件也可以计算中位OS呢？ 我们来看两个极端的例子：某研究总共有11例肿瘤患者 ， 已观察到4例死亡 ， 成熟度36.4%；假设所有患者观察到的生存时长分别是10个月、11个月……20个月（见图） ， 如果死亡事件发生在生存时长最短的4例（例1） ， 则尚无法计算中位OS；如果死亡事件发生在生存时长最长的4例（例2） ， 则可估计出中位OS为18个月 。 换个角度看 ， 在所有患者观察总人数一致的情况下 ， 例2中的患者发生死亡事件相比例1更晚 ， 可能预示着具有更好的预后 。
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两种不同情况下 ， 中位OS的结果截然不同【从统计学角度看DESTINY-Breast01的数据更新——那些熟悉的研究终点及其意义 | 2020 SABCS】
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DESTINY-Breast01研究 ， 数据成熟度35%的情况下 ， 初步中位OS为24.6个月 ， 随着随访时间延长中位OS可能会增加 回到DESTINY-Breast01研究 ， 在经过20.5个月的随访后 ， 仍旧有65%的患者存活 。 35%的成熟度能够估计出中位OS ， 意味着发生死亡事件的人也是在总人群中已观察到生存时长较长的那部分患者 ， 这也从侧面反映了DS-8201的疗效 。 随着随访时间的延长 ， OS的数据将更成熟稳健 ， 患者的获益或许会更大 ， 值得期待 。
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