Cell：新研究揭示EB病毒潜伏感染新机制
EB病毒（Epstein-Barr Virus, EBV）蛋白EBNA1是EBV能够转化人体细胞并导致癌症的关键因子 。 在一项新的研究中 ， 来自美国威斯达研究所的研究人员发现了EBNA1的一种新的酶功能 。 这一发现为抑制EBNA1功能提供了新的适应症 ， 并且为开发治疗EBV相关癌症的疗法开辟了新的途径 。 相关研究结果于2021年1月21日在线发表在Cell期刊上 ， 论文标题为“Cell-cycle-dependent EBNA1-DNA crosslinking promotes replication termination at oriP and viral episome maintenance” 。
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图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.12.022
EBV在B淋巴细胞中建立终生的、潜伏的感染 ， 可促使不同癌症类型的发展 ， 包括伯基特淋巴瘤、鼻咽癌（NPC）和霍奇金淋巴瘤 。 EBNA1是这些癌症的一个有吸引力的靶点 ， 这是因为它在所有EBV相关肿瘤中表达 ， 在肿瘤发生过程中具有重要的活性 ， 而且在人体内没有类似的蛋白 。
论文通讯作者、威斯达研究所基因表达与调控项目负责人Paul M. Lieberman博士说 ， “我们发现了EBNA1的一种酶活性 ， 这是以前从未描述过的 ， 尽管我们为描述这种蛋白的特性付出了巨大的研究努力 。 我们发现EBNA1具有在DNA复制末期让单链DNA发生交联并产生切口的隐性能力 。 这可能对其他具有类似隐性酶样活性的病毒和细胞DNA结合蛋白有重要意义 。 ”
【Cell：新研究揭示EB病毒潜伏感染新机制】Lieberman及其同事们还发现 ， EBNA1中的一个名为Y518的特定氨基酸对这一过程的发生 ， 进而对病毒DNA在感染细胞中的持续存在至关重要 。
他们构建出一种突变的EBNA1蛋白 ， 在这种突变蛋白中 ， 这个关键氨基酸被另一个氨基酸替换 。 他们发现这种突变体不能与DNA形成共价结合 ， 也没有进行单链DNA切割所需的内切酶活性 。
在潜伏感染的细胞中 ， EBV基因组以环状DNA分子或者说附加体（episome）的形式维持 ， 与细胞的染色体一起由细胞中的酶进行复制 。 当细胞分裂时 ， 两个附加体基因组分配到两个子细胞 。
虽然人们知道EBNA1在宿主细胞的分裂过程中介导了附加体的复制和分配 ， 但具体机制并不清楚 。 这项新研究阐明了这一过程 ， 并描述了这种新发现的EBNA1酶活性是完成病毒基因组的复制和附加体形式的维持所必需的 。
论文第一作者、Lieberman实验室研究员Jayaraju Dheekollu博士说 ， “我们的研究结果表明 ， 人们可以构建小分子来‘捕获’与DNA结合的蛋白 ， 并可能像已知的拓扑异构酶抑制剂那样阻止复制终止和附加体维持 。 这样的抑制剂可能用于抑制EBV诱导的转化 ， 治疗EBV相关恶性肿瘤 。 ”
参考资料：
1.Jayaraju Dheekollu et al. Cell-cycle-dependent EBNA1-DNA crosslinking promotes replication termination at oriP and viral episome maintenance. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.12.022.
2.Scientists make pivotal discovery on mechanism of Epstein-Barr virus latent infection
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