TIM-3单抗MBG453联合阿扎胞苷招募骨髓增生异常综合征
MBG453是一款靶向TIM-3受体的单克隆抗体 。 MBG453通过抑制TIM-3受体的功能 ， 可以起到同时靶向髓系白血病细胞和免疫细胞的作用 ， 不但可以杀伤癌细胞 ， 而且可能增强免疫细胞的活力 。
作为免疫调节蛋白TIM家族的一员 ， TIM-3于2002年首次被发现 。 在体内 ， TIM-3是一种负调控的免疫检查点 ， 存在于多种不同类型的免疫细胞中 ， 包括了T细胞、调节性T细胞、树突状细胞、B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和肥大细胞 ， 其表达水平与急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的严重程度相关 。
TIM-3也是继CTLA-4和PD-1之后免疫疗法研究领域的新兴靶点 。 此外 ， 研究还表明 ， 抗TIM-3单抗还有望与PD-1/PD-L1等抗体起到协同作用 ， 用于治疗PD-1/PD-L1耐药的患者 。
【TIM-3单抗MBG453联合阿扎胞苷招募骨髓增生异常综合征】截至目前 ， 全球范围内尚无TIM-3单抗获批上市 ， 诺华的MBG453是同类药物中研究进展最快的产品之一 ， 即将开启中国的新征程 。
本文插图
研究药物：MBG453(III期)
试验类型：对照试验（MBG453+阿扎胞苷 VS 安慰剂+阿扎胞苷）
试验题目：阿扎胞苷联合MBG453治疗IPSS-R分层中危、高危或极高危骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒单核细胞白血病-2型（CMML-2）患者的随机、双盲、安慰剂对照III期多中心研究
适应症：较高危骨髓增生异常综合征/慢性粒单核细胞白血病-2型
入选标准 1、必须在参与研究前获得已签署的知情同意书 。
2、签署知情同意书时年龄≥18岁 。
3、基于2016年WHO分类标准（Arber et al 2016） ， 经当地研究者评估 ， 形态学确诊为骨髓增生异常综合征（MDS） ， 并根据修订的国际预后评分系统（IPSS-R） ， 属于以下预后危险度类别之一：极高危（>6分） 高危（>4.5分 - ≤6分） 中危（>3分 - ≤4.5分） 或 基于WHO 2016年分类标准（Arber et al 2016） ， 经当地研究者评估 ， 形态学确诊为慢性粒单核细胞白血病-2 ， 且WBC < 13×10^9/L 。
4、根据当地标准医疗实践和机构治疗决策指南 ， 研究者认为有阿扎胞苷治疗适应症 。
5、根据当地标准医疗实践和机构治疗决策指南（包括年龄、合并症和体能状态等个体临床因素评估） ， 研究者认为不适合接受强化化疗 。
6、根据当地标准医疗实践和机构治疗决策指南（包括年龄、合并症和体能状态等个体临床因素评估） ， 研究者认为不适合进行造血干细胞移植 。
7、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0、1或2 。
8、估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/min/1.73 m^2（当地实验室基于肾脏疾病饮食调整[MDRD]公式估算） 。
9、AST和ALT ≤ 3×正常值上限（ULN） 。
10、总胆红素 ≤ 1.5×ULN（孤立的Gilbert综合征除外 ， 该类受试者仅在符合直接胆红素≤1.5×ULN时可纳入） 。
11、受试者能够与研究者沟通 ， 并有能力遵守研究程序的要求 。
排除标准 1、既往任何时间曾暴露于靶向TIM-3的治疗 。 既往免疫检查点抑制剂（如抗CTLA4、抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2）或癌症疫苗治疗是允许的 ， 除非该药物在随机分组前4个月内给药 。
2、既往接受过任何抗肿瘤药（包括化疗、来那度胺和去甲基化药物[HMA ， 如地西他滨或阿扎胞苷]）一线治疗中危、高危或极高危骨髓增生异常综合征（根据IPSS- R）或CMML 。 但允许在随机分组前接受羟基脲或白细胞去除术治疗以降低WBC计数 。
3、随机化前4周内或研究治疗5 个半衰期内（以较长者为准）接受过研究治疗 如果接受过检查点抑制剂治疗：必须在随机化前至少间隔4个月才能允许随机 。
4、当前正在使用或在随机分组前14天内使用过全身类固醇治疗（>10 mg/天泼尼松或等效药物）或任何免疫抑制治疗 。 允许使用局部、吸入、鼻用、眼用类固醇 。 替代治疗和在输血情况下使用的类固醇是允许的 ， 且不视为全身治疗的一种形式 。
5、随机化前30天内接种过活疫苗 。
6、对研究治疗的任何成分（阿扎胞苷或MBG453）或其赋形剂 ， 或对单克隆抗体有重度超敏反应史 。
7、根据2016年WHO分类标准（Arber et al 2016）患有骨髓增生异常综合征（MDS） ， 且修订的国际预后评分系统（IPSS-R）评分≤3的受试者 。
8、根据WHO 2016年分类标准诊断为急性髓系白血病（AML） ， 包括急性早幼粒细胞白血病和髓外急性髓系白血病 。
9、根据WHO 2016年分类标准诊断为原发性或继发性骨髓纤维化（Arber et al 2016） 。
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