NASA 研究方向看乙肝新药，从TLR7到TLR8激动剂，理解此类靶点设计原理科学号|国际空间站

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前文提及一种新型免疫药物IMC-I109V ，由英国生物技术公司（Immunocore）开发并已进入I期临床试验。实际上，它是一种以增强宿主免疫力的在研乙肝新药，此类药物靶点的乙肝新药还有许多，接下来我们简要了解一下。
【NASA|研究方向看乙肝新药，从TLR7到TLR8激动剂，理解此类靶点设计原理】
研究方向看乙肝新药，从TLR7到TLR8激动剂，理解此类靶点设计原理
Toll样受体（TLR）是模式识别受体（PRR），激活之后会刺激先天免疫系统和适应性系统中的各种白细胞。比如，吉利德科学的GS-9620 (Vesatolimod)就属于一种TLR7激动剂。在其II期双盲、安慰剂对照临床研究中，特别是在女性受试者中， GS-9620可以诱导干扰素刺激基因（ISG15）表达≥2倍。但是，并没有证明显著的血清干扰素（IFN）α 表达或乙肝表面抗原水平下降。
吉利德科学公司的另一种在研药物是TLR8激动剂， GS-9688 (Selgantolimod)，我们对其或许更加熟悉。在其II期临床研究中和核苷类似物联用时，实现了乙肝表面抗原水平适度下降。 GS-9688诱导剂量依赖性细胞因子反应（IL-12p40、IL-1RA、IFNγ）和外周免疫细胞亚群变化。
纳武单抗（Nivolumab）是一种专门针对PD-1的单克隆抗体，已经被批准用于治疗各种恶性肿瘤。在既往已公布的临床研究中，当以减少剂量使用纳武单抗+GS-4774（一种治疗性疫苗）组合时，纳武单抗可以导致在组合用药12周时，受试者的乙肝表面抗原水平适度下降（0.16 至 0.3 log下降），并有一名患者实现了此前的乙肝表面抗原血清学清除、ALT升高和外周乙肝表面抗原特异性T细胞增加。
研究人员发现HBV特异性T细胞功能，可以阻断抑制分子的自身抗体恢复，基于这些现有掌握的信息，研究人员才进行了纳武单抗联合GS-4774试验。治疗性乙肝疫苗，也是目前全球乙肝新药研发重要靶点之一，治疗性疫苗利用不同的疫苗接种剂量和频率，来刺激抗HBV免疫反应。
已有使用的不同病毒成分，包含DNA或肽疫苗、基于载体或细胞类疫苗和核心、X和聚合酶抗原以及乙肝表面抗原的组合。虽然在GS-4774的II期联合用药试验中，没有实现临床主要终点，不过这也是一种比较经典的治疗性乙肝疫苗。GS-4774 ，是一种基于酵母的疫苗，主要由高免疫原性重组的HBcAg、HBsAg和HBx表位组成；
在GS-4774的临床试验中，每4周接受1次GS-4774的50名慢性乙肝患者中，有3名在第24周时乙肝表面抗原水平下降≥0.5 log ，并没有患者经历了功能性治愈。人们还较为熟悉的是一款较早就已经进入临床试验的治疗性疫苗ABX-203 (HeberNasvac)，它和GS-4774一样也属于一种基于酵母的疫苗，包含HBsAg 和 HBcAg 病毒样颗粒，并已在I期-III期临床试验中进行研究。
在以往ABX-203已经公布的临床试验数据中，可以了解到它能够导致六分二的慢性乙肝受试者的乙肝表面抗原血清清除，这些受试者此前接受过PEG-IFN ，并按每2周鼻内给药ABX-203 ，持续长达5年。
小番健康结语：其实这些内容理解起来并不难，包括前文介绍的处于I期临床研究的IMC-I109V ，还有今天介绍吉利德的GS-9620、GS-9688、GS-4774和较早的ABX-203 ，它们都属于以增强或恢复宿主免疫力作为大方向的研究药物。当然，以此为方向的药物靶点研究进展并不是那么顺畅，有些一直停留在III期持续改良中，有些已在II期证明无法达到主要终点，还有些已经开展联合用药临床试验。
总体来看，全球在研的治疗性乙肝疫苗也比较多，但研发失败率也是相对较高的。以上研究进展及数据，均可于医学期刊或国外药企查询获得。

NASA 研究方向看乙肝新药，从TLR7到TLR8激动剂，理解此类靶点设计原理

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