_原题：儿童急淋耐药复发难题有望破解
（通讯员 姜蓉 记者 胡德荣）上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心、上海交通大学医学院药理与化学生物学系周斌兵团队 ， 与美国、德国相关团队合作开展了一项研究 。 该研究发现 ， 耐药复发是造成儿童急性淋巴细胞白血病治疗失败和死亡的重要原因 ， 并就优化目前治疗方案提出了建议 。 相关研究论文日前在线发表在《自然》子刊《自然癌症》杂志上 。
【基因突变|儿童急淋耐药复发难题有望破解】急性淋巴细胞白血病是儿童和青少年时期最常见的癌症类型之一 ， 而化疗是治疗儿童急性淋巴细胞白血病的主要手段 。 尽管现阶段儿童急性淋巴细胞白血病的5年生存率为80%至90% ， 但是有15%至20%的患儿仍会复发 ， 且复发后的治愈率仅有20%至50% 。
早在2014年 ， 上海儿童医学中心和美国圣述德儿童研究医院就发起了中国儿童肿瘤专业委员会急淋多中心协作组方案 。 结果显示 ， 患儿5年总体生存率为91.1% ， 无事件生存率为80.3% ， 疗效达到国际先进水准 。
但方案也发现 ， 白血病细胞如何获得耐药基因突变尚不明确 。 周斌兵介绍 ， 学界主流观点有两种 ， 一是耐药基因突变在癌症发生时就已经以微小克隆的形式存在 ， 在化疗过程中被药物筛选富集；二是耐药基因突变在癌症发生时并不存在 ， 而是在治疗过程中重新获得 。 但化疗能否直接诱导耐药突变产生 ， 一直缺乏相关的实验证据 。
此次研究综合分析了来自中、美、德的1951名急性淋巴细胞白血病患者样本 ， 发现肿瘤抑制基因TP53 R248Q突变在复发急性淋巴细胞白血病中显著富集 。 该突变将导致白血病细胞对多种化疗药物耐药 ， 例如长春新碱、柔红霉素、阿糖胞苷和甲氨蝶呤 。 同时 ， 该研究首次发现复发急性淋巴细胞白血病特有的巯嘌呤突变印记 ， 这种突变印记反映了化疗过程中巯嘌呤诱发基因突变的遗传学变化历程 。
进一步研究发现 ， 错配修复缺陷显著提高巯嘌呤诱发的基因突变率 ， 例如肿瘤抑制基因TP53 R248Q突变 。 该研究进一步在体外细胞系实验中 ， 重现了巯嘌呤直接诱导TP53突变和化疗耐药的过程 。
此项研究结果为化疗药物可能直接诱导耐药突变提供了实验证据 。 同时 ， 提示具有错配修复缺陷的急性淋巴细胞白血病患者（约占复发患者的8%）将面临巨大的巯嘌呤用药风险 ， 应更换治疗策略 。
“这意味着 ， 未来在治疗过程中监测骨髓、尽早检测相关突变指导临床用药、筛选可能成为CAR-T等疗法获益者的高危患者 ， 对于提高白血病精准治疗效果具有积极意义 。 ”周斌兵说 。
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【来源：健康报】
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