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肺癌是当前中国癌症发病率和死亡率均位居第一的“头号杀手” 。 而在所有肺癌分型中 ，80%-85%的肺癌属于非小细胞肺癌（NSCLC） 。 由于约70%的非小细胞肺癌患者在诊断时已是局部晚期或转移性肿瘤 ， 不适于根治性手术 ， 而在接受手术治疗的早期非小细胞肺癌患者中 ， 也有相当比例会发生复发或远处转移 ， 患者的五年生存率极低 。
过去 ， EGFR、ALK、ROS1三个靶点的发现 ， 使非小细胞肺癌患者生存期得到延长 。 但仍有一部分患者面临无靶向药物可用的局面 ， 这是因为在肺癌的突变类型中仍有很多罕见基因的药物未被成功研发 。
肺癌罕见基因突变没有标准定义5%或1%才成为罕见并没有准则.在香港及东亚地区的肺癌病人大约四至五成会有EGFR基因突变.近几年发现的ROS1与RET基因融合和MET基因突变只发生在1%-2%肺癌病人身上值得鼓舞的是现在新药研发速度越来越快能够有更多新药针对罕见基因突变.建议进行详细基因测试寻找适合的标靶治疗 。
（一）RET融合肺癌
RET融合是新近发现的肺癌驱动基因 ， 约1%-2%的非小细胞肺癌患者携带RET融合 ， 在中国 ， 每年新发RET阳性肺癌患者 约1.1万人 。 RET融合的患者被确诊时大多已处于疾病晚期 ， 给治疗带来极大挑战 。
2020年5月8日 ， 礼来公司旗下的子公司LoxoOncology宣布 ， 其靶向药塞尔帕替尼Retevmo (通用名：selpercatinib、LOXO-292）（40mg和80mg胶囊）被美国FDA批准 ， 用于治疗肿瘤特定基因（转染期间重排基因 ， RET基因）存在基因改变（突变或融合）的3种类型肿瘤患者 。
Retevmo是首个专门针对转移性非小细胞肺癌和晚期或转移性甲状腺癌患者的治疗药物 ， 一种可以抑制野生型RET和多种突变的RET亚型的激酶抑制剂 。
作为一种靶向疗法 ， Retevmo可以针对特定的由RET驱动的晚期或者转移性的驱动因素 ， RET基因突变可以导致细胞增殖发生异常 ， 从而发生潜在的癌症风险 。
数据显示 ， RET融合基因在患者占NSCLC患者的1~2% ， 而在晚期甲状腺癌髓样癌症患者中 ， 这一比例高达90% 。
2020年9月5日 ， 全球第二款疗效卓越的RET抑制剂Pralsetinib（代号BLU-667 ， 普雷西替尼）获得FDA批准正式上市 ， 用于经FDA批准的测试RET融合阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗 。
BLU-667（pralsetinib ， 普雷西替尼）是由Blueprint Medicines Corporation公司开发的一种高效且选择性的口服抑制剂 ， 其靶向致癌RET-融合 ， 抗性突变 。
（二）EGFR 20外显子插入突变肺癌
EGFR 20号外显子插入突变是非小细胞肺癌的一种罕见突变 ， 约占所有非小细胞肺癌的 2.1% 。
在中国 ， EGFR 20号外显子插入突变发生率约占所有NSCLC的2.3% 。 目前 ， 全球范围内尚未批准任何针对EGFR 20号外显子靶点的治疗药物 ， 同时 ， 现有的EGFR-TKI、化疗和免疫疗法对于携带EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者临床获益有限 ， 患者饱受疾病困扰 ， 具有迫切的临床治疗需求 。
EGFR 20ins突变靶向药
1、Mobocertinib（TAK-788）
2019年美国食品药物管理局授予Mobocertinib孤儿药资格 ， 用于治疗HER2突变或EGFR突变（包括外显子20插入突变）的肺癌患者 。
NCT02716116是一项开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床研究 ， 共入组137名NSCLC患者 ， 其中28名患者EGFR 20ins突变 。 本次更新了28例EGFR 20ins队列的结果 。 这些患者中 ， 86％患者接受过二线以上治疗 ， 43％患者合并脑转移 。
确认的ORR为43％（12/28; 95％CI 24?63） 。 DCR为86％（24/28; 95％CI 67-96） 。 中位DoR为14个月（未达到95％CI ） 。 中位PFS为7.3个月（95％CI 4.4±15.6）；12个月PFS率为33％（15?52） 。 安全性与其他TKI一致 。
2. Amivantamab (JNJ-6372)
2020年3月10日 ， FDA授予肺癌新药JNJ-61186372（JNJ-6372）突破性的治疗称号 ， 用于治疗EGFR外显子20插入突变且铂类化疗后持续进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 。
JNJ-6372（JNJ-61186372）是一款靶向EGFR以及c-Met的人源化双特异性抗体 ， 它能同时抑制EGFR及c-Met的磷酸化 ， 以及下游信号的激活 ， 并有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用） 。
在2020年的ASCO上 ， JNJ-6372公布了其最新的治疗EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌的II期临床研究结果 。
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