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2021年10月14日 ， 《美国医学会杂志》发布了一项I/II期开放标签非随机临床试验的研究结果 ， 旨在评估口服酪氨酸激酶抑制剂Exkivity（Mobocertinib）治疗EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性 。
此前 ， 2021年9月16日 ， 美FDA已加速批准Mobocertinib上市 ， 用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者 。 这些患者在接受含铂化疗治疗中或治疗后疾病出现进展 。 这是美FDA批准的首款专门为携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者设计的口服疗法 。
2021年7月7日 ， Mobocertinib上市许可申请（NDA）正式获得国家药品监督管理局药品审评中心受理 ， 并获准纳入优先审评审批程序 ， 拟用于治疗EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC成人患者 。
Mobocertinib是一种新型、高选择性靶向于EGFR和人表皮生长因子受体2（HER2）20号外显子插入突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 。 EGFR 20号外显子插入突变是NSCLC患者中的一种罕见突变 ， 在中国 ， EGFR 20号外显子插入突变发生率约占所有NSCLC的2.3% 。
商品名：Exkivity
通用名：Mobocertinib
代号：TAK-788
靶点：EGFR 20号外显子
美国首次获批：2021年9月16日
中国首次获批：尚未获批
获批适应症：EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌
推荐剂量：每次160mg ， 每日一次 ， 口服 ， 随餐或不随餐 ， 直到疾病进展或出现不可接受的毒性 。
临床数据这项I/II期开放标签非随机临床试验分为3部分 ， 包括剂量递增/剂量扩大队列和单臂扩展队列（EXCLAIM） 。 主要分析人群为铂预处理患者（PPP）队列和EXCLAIM队列 。
PPP队列包括114例经铂预处理EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者 ， 这些患者主要来自剂量递增（n=6）、剂量扩大（n=22）和EXCLAIM（n=86）队列 。
EXCLAIM队列包括96例以前治疗过EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者（10例未经过铂预处理 ， 因此被排除在PPP队列之外） 。
研究的主要终点是根据RECIST v1.1标准通过独立审查委员会（IRC）评估确认客观缓解率（ORR） 。 次要终点包括研究者评估确认的ORR、反应持续缓解时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性 。
PPP和EXCLAIM队列中的人口统计学和基线特征相似 。 既往全身抗肿瘤方案的中位数在PPP队列中为2个 ， 在EXCLAIM队列中为1个；基线存在脑转移的患者比例为35%和34% 。 中位随访时间分别为14.2个月和13.0个月 。
该试验的研究结果显示：
在PPP队列中 ， IRC评估证实的ORR为28% ， DCR为78% ， 中位DoR为17.5个月 ， 中位PFS为7.3个月；
研究者评估证实的ORR为35% ， 中位PFS为7.3个月 ， 中位OS为24.0个月；
此外 ， 96例患者（84%）在每次IRC评估中靶病灶直径总和较基线缩小 。
在所有预先指定的亚组中观察到反应 ， 亚组之间ORR无显著差异 。 在各亚组中 ， 经IRC确认的ORR分别为：
接受过免疫治疗 VS 未接受过免疫治疗患者的ORR为24% VS 31%；
既往EGFR-TKI治疗 VS 未治疗患者的ORR为21% VS 31%；
基线脑转移 VS 无基线脑转移患者的ORR为18% VS 34% 。
【太空|肺癌突破性新药TAK-788最新临床数据惊艳！】在EXCLAIM队列中 ， IRC评估证实的ORR为25% ， DCR为76% ， 中位DoR为NE（无法估计） ， 中位PFS为7.3个月 ， 未达到中位OS；研究者评估证实的ORR为32% 。 此外 ， EXCLAIM队列的亚组分析结果与PPP队列相似 。
在 EXCLAIM 队列中 ， 68%的基线脑转移和随后的疾病进展（PD）患者在大脑中有首次进展（根据研究者评估） ， 而所有PD患者中有38%在大脑中首次进展 。 大约23%的患者在脑部PD后至少3个月仍在接受治疗 。 这些观察结果表明 Mobocertinib可能具有有限的颅内活性；然而 ， 在大脑进展后 ， 患者可能会从继续使用Mobocertinib治疗中获得全身益处 。
图注：Mobocertinib在铂类预处理的EGFR外显子 20 插入突变转移性非小细胞肺癌的临床数据
不良反应在PPP和EXCLAIM队列中最常见的任何级别治疗相关不良反应是腹泻和皮疹 。 在超过10%的患者中 ， 腹泻是唯一报道的与3或4级治疗相关的不良反应 。 大多数胃肠道和皮肤事件的严重程度为1或2级 ， 所有事件均通过支持性护理、剂量调整和/或药物停用进行管理 。
在PPP队列中 ， 114例患者中有19例（17%）因不良反应而停止治疗 。 导致停药的不良反应包括：腹泻（4%）、恶心（4%）、呕吐（2%）、食欲下降（2%）和口腔炎（2%） 。
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