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透射电子显微镜下的新冠病毒 。
自12月中旬起 ， 英国、南非和尼日利亚出现了三种重要的新冠变异毒株 。 截至今日 ， 已有二十多个国家对英国航班和旅客采取停飞、强制隔离等措施 ， 南非的航班也面临着多国的封锁 。 但是 ， 这三种新毒株的出现 ， 对各国的防疫措施和疫苗开发究竟意味着什么？
撰文 | 罗丁豪
12月14日 ， 英国健康大臣马特·汉考克（Matt Hancock）称英国境内出现了传染率更高的新冠变异毒株B.1.1.7；英国首相鲍里斯·约翰森（Boris Johnson）紧急宣布部分地区进入最高防控级别 ， 全球多国对英国航班也采取了停飞和强制隔离措施 。
12月23日 ， 英国政府宣布发现了另一种新冠变异毒株B1.351（也称为“501Y.V2”） ， 与从南非入境英国的旅客有关 。 此后的分析发现 ， B1.351在南非近期新增确诊病例中占比极高 ， 且主要在南非南部和东南部传播 。
12月24日 ， 非洲疾病控制预防中心宣布 ， 尼日利亚出现了第三种新冠变异毒株 。 尼日利亚是非洲人口最多的国家 ， 其新冠确诊病例在过去的一个月中增加了52% 。 该毒株与英国、南非的两种毒株有相似之处 ， 但这些相似之处可能是由独立演化产生的 。
在这些新冠变异毒株的笼罩下 ， 各国政府推进了不同的防疫措施 。 例如近日 ， 法国政府宣布将动员10万警察和宪兵 ， 在元旦前夕负责“防止地下聚集”、“对参与者罚款”并“标记聚集的组织者” 。 英国也逐渐将更多地区的防控等级提升至最高级 ， 意图阻止人们出户聚集 。
当前正值许多国家的疫苗注射期 ， 许多人对此表示担忧：这些新的变异毒株究竟意味着什么？它们是否会影响到新冠疫苗的效果呢？
变异毒株：传播速度加快
新冠病毒（SARS-CoV-2）属于冠状病毒（coronavirus） ， 与2003年的非典病毒一样是一种RNA病毒 。 顾名思义 ， RNA病毒以RNA（核糖核酸）作为遗传物质 ， 由于RNA比DNA具有更多的不稳定性 ， RNA病毒的突变速率比DNA病毒更快 ， 比人类细胞的突变速度更是快上100万倍 。 考虑到这一点 ， 新冠病毒出现变异毒株并不奇怪 。
通常情况下 ， 病毒经历的单位点突变不会对其造成任何影响 ， 这些变异因而称为“中性突变”（neutral mutation）；时常出现的有害突变（deleterious mutation）甚至会将单个毒株引向演化“死胡同” ， 致使其灭绝 。 一般来说 ， 一个新的变异毒株能受到广泛关注 ， 说明其经历了少见的有益突变（beneficial mutation） ， 让这种毒株更适合“生存” 。 这可以通过多条途径达成：本次英国境内发现的B.1.1.7毒株就表现出了更高的传播率 ， 伦敦新增的确诊病例中 ， 约70%都携带了这种新的变异毒株 。
据英国大型流行病学组织ARTIC Network发表的一篇研究 ， B.1.1.7毒株的突变位点积累异常之多 。 如下图所示 ， 相比于大多数变异毒株 ， 该毒株积累了至少23个突变：
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右上角为英国境内出现的B.1.1.7毒株 。 图片来源：ARTIC Network ， 翻译制图：罗丁豪
在这篇论文中 ， 研究人员推测 ， 该毒株在经历如此多突变后表现出更高的传播率 ， 说明其很有可能是在慢性感染患者体内 ， 在患者血浆中的抗体和瑞德西韦（remdesivir）等药物提供的演化压力下产生的；换言之 ， 如果感染患者的免疫系统和摄入药物无法完全消灭体内的新冠病毒 ， 自然选择就可能引导病毒演化成更具抵抗力和传染性的毒株 。
无独有偶 ， 南非科学家报告的B1.351毒株和非洲疾控中心报告的变异毒株也表现出了更高的传播率 。 南非在10月的第一波疫情高峰结束后 ， 就迎来了第二波疫情 。 第二波疫情迅速扩大；12月初 ， 南非南部和东南部的病例数已重回第一波的水平 。 在发布会上 ， 南非政府咨询委员会主席萨林·卡林（Salim Karim）表示 ， 主导第二波疫情的毒株 ， 比第一波中的传播速度更快 。
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南非四个地区的当日确诊病例数、Re（单个患者的平均传染人数）和每周超量死亡人数 。 图片来源：Tegally et al 。，medRxiv ， 翻译制图：罗丁豪
变异毒株：究竟“变”了什么？
任何病毒都需要在宿主细胞内复制 ， 而新冠病毒的主要宿主细胞是人类细胞 。 新冠病毒的表面具有突刺蛋白（spike protein ， 简称S蛋白） 。 人类细胞表达TMPRSS2酶 ， 能将S蛋白“切开” ， 露出一段能与人类细胞表面的ACE2受体结合的蛋白 。 在成功与ACE2受体结合后 ， 新冠病毒就能进入人类细胞 。 因为新冠病毒S蛋白负责入侵人类细胞的任务 ， 所以在S蛋白序列中发生的任何变化 ， 都有潜力为病毒的传播推波助澜 。
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【环球科学|新冠变异毒株接连出现：传播速度加快，疫苗还有效吗？】新冠病毒超精细结构模型 ， 表面具有“红色”S蛋白 。 图片来源：Alissa Eckert ，Dan Higgins/美国CDC
第一个引起广泛关注的新冠病毒突变 ， 早在多个月前就已浮现 。 这个名为“D614G”的突变 ， 将新冠病毒S蛋白上的第614个氨基酸天冬氨酸（aspartic acid ， 简称D） ， 变异为谷氨酸（glycine ， 简称G） 。 发表在知名期刊上的多篇论文表示 ， 该突变使新冠病毒更容易进入人类细胞 ， 极大地增加了新冠病毒的传播率 。
在英国和南非出现的B.1.1.7、B1.351毒株中 ， 最令人担心的突变也出现在S蛋白上 。 在病毒学中 ， 与受体结合的病毒蛋白序列称为“受体结合域”（receptor-binding domain ， 简称RBD）；RBD的氨基酸序列决定了病毒入侵细胞的效率 ， 而这2个新毒株则刚好表现出了N501Y突变 ， 即将S蛋白上第501个氨基酸从天冬酰胺（asparagine ， 简称N）替换成了酪氨酸（tyrosine ， 简称Y） 。 N501Y突变能提升RBD与ACE2受体的亲和力（affinity） ， 也就让新冠病毒更容易感染人类细胞 。 这有可能是B.1.1.7在新冠肺炎患者的呼吸道内表现出异常高水平的原因 。
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ACE2受体（绿色）和新冠病毒RBD（红、黄、青） 。 图片来源：Lan et al 。，Nature
其次 ， 尼日利亚报告的毒株在S蛋白上有P681H突变 ， 这一突变在B.1.1.7中也存在 。 P681H突变将S蛋白上的一个脯氨酸（proline ， 简称P）替换为组氨酸（histidine ， 简称H） ， 而替换位点刚好处于TMPRSS2酶“切开”S蛋白的位置 ， 因此也有潜力提升病毒的感染能力 。 然而限于目前极少的数据 ， 科学家还无法作出可靠推断 。
除此之外 ， 英国B.1.1.7毒株在N端结构域（N-Terminal Domain ， 简称NTD）还含有一个缺失突变Δ69-70（即删除了第69和70个氨基酸） 。 据ARTIC Network报告 ， 该突变曾出现于7月中 ， 也出现于后来感染丹麦水貂的新冠病毒毒株内 。 ARTIC Network发表于bioRxiv的预印本研究表示 ， 该缺失突变使病毒能逃逸一些单克隆抗体的中和作用 ， 因此可能影响抗体和疫苗的有效率 ， 但其具体影响尚待分析 。
幸运的是 ， 虽然三种毒株中出现的突变都可能让病毒更容易入侵人类细胞 ， 但尚未有证据表明新出现的毒株会增加重症率 。 随着各国政府提高防疫能力 ， 加强防疫措施 ， 抓紧注射疫苗 ， 这些病毒或许不会造成严重危害 。
变异毒株：疫苗会无效吗？
12月2日 ， 英国药监机构（MHRA）批准了辉瑞（Pfizer）/BioNTech生产的新冠病毒mRNA疫苗 ， 使其成为了第一款通过审批的mRNA疫苗 。 该类疫苗利用载体向人类细胞中直接注射mRNA ， 细胞则进一步将mRNA翻译成抗原 ， 从而引起免疫反应 。 辉瑞/BioNTech生产的mRNA疫苗编码的是新冠病毒的S蛋白 ， 因此在理想情况下 ， 注射疫苗后 ， 免疫反应会生产针对S蛋白的抗体 ， 中和入侵人体的新冠病毒 。
几天之后 ， 英国启动了全民接种 ， 美国食品药品监督管理局（FDA）也批准了辉瑞/BioNTech疫苗的紧急使用 。 今天 ， 国药集团中国生物新冠灭活疫苗也于国内附条件上市；在该疫苗中 ， 新冠病毒由β-丙内酯（β-propiolactone）的水解溶液灭活 ， 灭活后的病毒无法再复制 ， 但表面的S蛋白仍完好无损 ， 因此能与mRNA疫苗一样 ， 诱导人体免疫反应产生针对S蛋白的抗体 。
12月22日 ， 面对世界各地陆续出现的新冠病毒变异毒株 ， BioNTech的CEO乌尔·萨欣（U?ur ?ahin）表示他对辉瑞/BioNTech疫苗很有信心 ， 认为既然“新毒株与此前的毒株序列99%相同” ， 该疫苗应该能有效抵御新出现的变异毒株 。 英国健康大臣汉考克也指出 ， 目前的疫苗针对的是病毒S蛋白上的多个位点 ， 因此少数突变“非常、非常不可能让病毒产生免疫逃逸” 。
许多知名科学家赞同萨欣和汉考克的观点 。 例如牛津大学的演化和传染病学家苏内特拉·古普塔（Sunetra Gupta）教授就表示 ， 目前出现的新冠病毒变异毒株不足为虑 。
但与此同时 ， 一些科学家也表示了担忧 。 格拉斯哥大学的病毒学家戴维·罗伯逊（David Robertson）教授认为 ， 新冠病毒“大概会（最终演化出）能逃逸疫苗效果的变异毒株” 。 这就意味着 ， 新冠病毒或许会造成类似流感的情况 ， 每年都需要开发出新的疫苗以抵抗其流行 。 汉考克也表示 ， 如果新冠病毒演化出了这样的变异毒株 ， “我们（就需要）修改我们的疫苗 ， 来应对新的毒株 。 ”
但正如福瑞德·哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的病毒演化学家杰西·布卢姆（Jesse Bloom）博士所说 ， 积累出足够产生疫苗逃逸的突变“不是一朝一夕的事” ， 需要很多年的时间 。 因此目前来看 ， 注射疫苗、注意防护和密接溯源 ， 仍然是各国防疫的最佳手段 。
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