新浪科技综合|才拿诺奖没几年，这项技术又找到了新冠病毒的“命门”_

▎药明康德内容团队编辑
权威学术期刊《科学》今日在线发表一篇重要论文——来自欧洲的一支研究团队找到了新冠病毒，乃至许多其它冠状病毒的命门，有望以此为基础开发有效的抗病毒药物。

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和其它病毒一样，新冠病毒自身没有细胞结构，需要依赖被感染的细胞来复制自己。其中关键的一步在于使用细胞里的核糖体来合成病毒所需的蛋白质。在通常情况下，核糖体就像是一名兢兢业业的老工匠，按部就班地阅读遗传信息，依照指令合成蛋白质。但新冠病毒等一些病毒却好像有着魔力，诱使核糖体在阅读遗传信息时犯错，漏掉一两个字母。生物学家们管这种现象叫做“移码”（frameshift）。
对于健康细胞， “移码”往往意味着蛋白合成出错，对细胞有着很大的危害。因此健康细胞基本上不会出现“移码”现象。有意思的是，新冠病毒反而需要依赖“移码”才能合成所需的蛋白。这种现象虽然反常，但也给科学家们留下了把柄。如果能针对这一现象开发药物，就能有效抑制新冠病毒的复制，还不容易产生副作用。

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▲2017年的诺贝尔化学奖授予三位开发冷冻电镜技术的科学家（图片来源： The Nobel Prize in Chemistry 2017 。NobelPrize.org 。Nobel Media AB 2021 。Thu 。13 May 2021 。）
但问题在于，我们还不知道这些病毒是如何诱使“移码”发生的。为了找到其中的关键，这篇论文的研究人员们使用2017年斩获诺贝尔化学奖的冷冻电镜技术，首次捕捉到了病毒基因组和核糖体结合产生“移码”的瞬间，这也给他们带来了新的洞见。

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通过冷冻电镜建立的三维模型，研究人员观察到了一些未曾设想的现象。在合成蛋白质的过程中，核糖体的结构原本是非常灵动的。但病毒RNA却会形成一个“打结”一般的结构，卡住入口，产生张力，从而促使“移码”现象的发生。
为了验证他们的发现，研究人员们又做了后续的生化实验。利用计算机建模等方法，研究人员们找到了一些预测可以结合病毒RNA“打结”处，抑制“移码”的化合物，并测试它们是否可以真的抑制病毒复制。在来源于猴子的细胞系中，研究人员们确认一种叫做merafloxacin的分子的确可以抑制病毒发生“移码” ，且抑制能力与浓度相关。此外，这种化合物能将新冠病毒的滴度减少3-4个数量级，且没有显示出任何细胞毒性。

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【新浪科技综合|才拿诺奖没几年，这项技术又找到了新冠病毒的“命门”】研究人员们指出，尽管目前这种分子的活性还没有达到药物的标准，但不失为后续大规模药物筛选的一个出发点。考虑到几乎所有的冠状病毒都依赖这种保守的“移码”机制，一旦成功开发出药物，不仅有助于控制新冠疫情，还能用于治疗未来其它冠状病毒造成的疾病。显然，这具有非常重要的应用价值。