周如鸿：肿瘤免疫疗法获得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖 ， 美国的詹姆斯?艾利森（James Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo）因分别发现了CTLA-4和PD-1受体而获奖 ， 相应的作为免疫检查点抑制剂的抗体药物也在短时间内被研发生产出来 。 然而 ， 即使是针对最有疗效的皮肤癌、非小细胞肺癌等癌症 ， 目前该免疫疗法仍然面临响应率不高的重大难题 。 这些药物对部分患者非常有效 ， 但对另一些患者可能并没有效果；研究表明 ， 免疫疗法对可能高达80%的患者都没有疗效（响应） 。 那么 ， 为什么大部分患者对此没有反应？我们希望通过定量生物学的手段来回答这一问题 ， 并提供思路来提高未来新药物的响应率 ， 从而造福更多患者 。
我们通过机器学习、分子模拟等方法来辨别有效患者和无效患者的差异 。 我们与纪念斯隆-凯特琳癌症中心合作 ， 对约1500余名接受免疫治疗的晚期肿瘤患者进行全基因测序 ， 发现主要差异在于呈递抗原以激活T细胞的HLA蛋白：响应率比较高的患者一般都属于HLA-B44基因亚型 ， 而无效或甚至起反作用的患者一般属于HLA-B15型和HLA-B62亚型 。
随着深入研究 ， 我们还发现 ， HLA-B15亚型基因的个体蛋白上有一个类似“桥”的结构 (structural bridge) ， 这一相对更“固化”、更稳定的结构在抗原肽与之结合之后 ， 能够阻碍与T细胞表面受体TCR的结合（类似于把“门”关上） ， 从而影响T细胞的激活而导致药物无效或起反作用 。
在此基础上 ， 我们希望未来能设计一种新的抗原 ， 它能让“门”继续保持开放 ， 预防反作用的出现 。 另一途径是开发“HLA-Block” ， 也就是通过开发药物分子把具潜在负作用的HLA亚型抑制住（或关闭） 。
澎湃新闻：可否理解成该工作通过机器学习确定原理 ， 再利用传统的生物学研究手段去进行下一步研究？
周如鸿：可以这样理解 。 通过机器学习 ， 尤其是结合高性能计算后 ， 来回答“为什么” ， 然后再利用传统的生物学研究方法等尝试新药设计 。
首先面对海量临床数据 ， 如何判断基因和临床现象之间的关系就需要借助机器学习等方法 。 我们团队以之前的研究为基础 ， 目标是筛选出性能更好的新生抗原 。 但是新生抗原筛选 ， 因HLA-抗原-TCR三者结合的巨大复杂性 ， 而异常困难 。
举个例子 ， 10个氨基酸长的MHC-I型新生抗原小短肽 ， 每个位点有20种不同的氨基酸可能性 ， 那么10个位点就意味着20的10次方种组合；此外 ， HLA具有不同的亚型和等位基因等 ， 其复合体的各种可能组合也超过10的10次方；不仅如此 ， T细胞表面的受体受个体年龄、环境变化的影响 ， 预计总数也高达10的8次方数量级 。 因此 ， 这三者结合的可能组合就是一个天文数字 ， 无法通过实验 ， 甚至也无法完全通过高性能计算 ， 单独完成筛选 ， 而需要结合人工智能机器学习等方法 。
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