【诱发多种癌症，《自然》新研究找到一个被长期忽视的关键因素】
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顶尖学术期刊《自然》日前发表了一项关于癌症的重要发现 。 加州大学圣地亚哥分校（UCSD）领衔的一支研究团队指出 ， 集中出现在基因组某些区域的突变 ， 是驱动癌症发生发展的一个关键因素 。 这一发现将为临床上开发新的治疗方法奠定基础 ， 也为预测癌症患者的生存率提供了新的生物标志物 。
由于各种内部或外部因素 ， 比如衰老或紫外线辐射等 ， 癌细胞基因组中包含大量体细胞突变 。 它们通常随机出现在整个基因组中 ， 然而 ， 有些突变会“成群结队”地同时出现在局部区域 。 用研究负责人Ludmil Alexandrov教授的话说 ， 这种现象就像你把一些球倒在地板上 ， 仔细一看 ， 发现有些球聚在一起 。
由于聚集性体细胞突变（clustered mutations）在所有突变中的占比并不高 ， 它们对于癌症发生发展的“贡献”过去并没有引起足够的重视 。 此次研究在深入分析了这类聚集性体细胞突变发生的“热门区域”、与临床的相关性等特点后发现 ， 它们在人类癌症的病因机制中起着重要作用 。
这一发现来自研究团队为聚集性体细胞突变绘制的详细图谱 。 他们总共收集了2500多名患者的样本 ， 涵盖了30种癌症 。 通过全基因组测序 ， 绘制出癌症基因组中所有的突变 。 这些聚集出现的突变包括碱基替换、插入和缺失等多种形式 。
接着 ， 研究人员开发了人工智能的方法来分析获得的大量数据 ， 检测患者体内出现的聚集性突变 ， 并推断这类事件出现的潜在过程 。 他们由此发现 ， 聚集性体细胞突变在大约10%的人类癌症里起了推动作用 。
▲在30种人类癌症中广泛存在不同形式的聚集性突变（图片来源：参考资料[1
）进一步分析发现 ， 一些著名的驱动基因 ， 也就是促进癌症发生发展的关键基因 ， 是这类聚集性突变的热门位置 ， 并且它们的出现往往与患者的总生存率有相关性 。
例如在黑色素瘤中常能见到的关键驱动基因BRAF ， 上面存在聚集性突变的患者 ， 其总体生存率相对高于那些没有聚集性突变的个体 。 而另一个在肺癌中常见的驱动基因EGFR ， 存在聚集突变时 ， 则往往与患者存活率降低有关 。
“仅仅在这些驱动基因中检测聚集性突变就可以看到生存率的差异 ， 而临床上现在已经广泛使用的一些平台就可以对此检测 ， 这意味着可以提供一个简单并精确的生物标志物 ， 用于预测患者生存率 。 ”论文第一作者、博士生Erik Bergstrom认为 。
▲几种代表性驱动基因上聚集性突变的存在与患者生存期变化有关（图片来源：参考资料[1
）研究人员还确定了导致这类聚集性体细胞突变的多种因素 ， 比如多碱基取代大多由吸烟或紫外线辐射产生 。 尤其引起注意的是 ， 被称为APOBEC3的抗病毒酶的活性与此有关 。
这种酶通常位于人类细胞里 ， 切断胆敢闯入细胞的病毒 。 但在癌细胞内 ， APOBEC3的活性可能被“误导”而弊大于利 。 这与在癌细胞内常见的一类特殊DNA有关 ， 它们被称为 。
顾名思义 ， ecDNA不像传统的DNA那样被压缩在染色体外 ， 而是以环状形式独立于染色体存在 。 研究人员推测 ， APOBEC3酶可能会把这种奇怪的DNA当作外来病毒进行切割 ， 从而在单个ecDNA分子内发生一系列突变 。 研究人员把这类发生在环状ecDNA上的突变模式生动形象地命名为kyklonas ， 也就是希腊语中“旋风”的意思 。
▲在环状ecDNA上造成聚集性突变的“旋风”（kyklonas） ， 图中同时显示了另一种过去在染色体DNA上发现的突变模式 ， 因其弥散分布的特点而被称为“迷雾”（同样以希腊语命名 ， omikli）（图片来源：参考资料[2
；Credit：Catherine Eng）先前的研究指出 ， ecDNA上存在EGFR等癌症驱动基因 ， 而此次研究在大多数突变的ecDNA上观察到多个“分子旋风” ， 包括含有这些癌症基因的区域 。 因此这股“旋风”可能在加速癌症发展的过程中发挥了关键作用 。
Alexandrov教授指出 ， 这是一种全新的肿瘤发生模式 。 并且 ， 这一发现与先前其他APOBEC3和ecDNA相关的发现 ， 为癌症治疗提供了新的靶点和方向 。
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