拓宽限制
“14天准则”最早于1979年提出 ， 彼时IVF技术的出现使得人类胚胎第一次能在体外存活——尽管当时它们在体外只能存活数日之久 。 2006年 ， ISSCR发布了首部人类胚胎干细胞（ES细胞）指南 ， “14天准则”自那时起便在学术界确立起了牢固地位 。
目前 ， 该指南已被世界各地的研究人员和研究资助者广泛采用 。 在德国和奥地利等国 ， 对人类胚胎进行任何研究都是非法的 。 其他许多国家 ， 如英国、中国、日本、澳大利亚和加拿大则将“14天准则”写入法律 。 而在美国和以色列等少数国家 ， 仅有相关的指导意见 ， 而无法律明令禁止或限制人类胚胎研究 ， 只不过这些研究在美国不能得到联邦政府的资助 。
前一版的ISSCR指南发布于2016年 ， 正好在两个研究团队发表突破性研究成果之前 。
自2013年起 ， 英国剑桥大学的Magdalena Zernicka-Goetz实验室开始尝试对人类胚胎进行7天以上的体外培养 。 他们想了解人类胚胎在囊胚即“细胞球”期之后会发生什么 。 该研究团队对激素和生长因子配方进行了改良 。 至2016年 ， 该研究团队[2
以及Brivanlou团队[3
均报道称 ， 他们已经在体外将人类胚胎培养至第12–13天 。
“我们正在开展的研究 ， 例如人类胚胎会从哪个部位长出头部 ， 具有非常重要的意义 。 ”Zernicka-Goetz说 。 她目前在她英国的实验室以及加州理工学院的实验室之间来回奔波 。 “我对第二、第三和第四周的人类胚胎发育过程很感兴趣 ， 这些阶段的胚胎虽然无法用超声进行观察 ， 但主要器官的祖细胞会在这些阶段开始发育 。 ”
其中一个科学问题是 ， 胚胎生长过程中细胞内的基因是如何表达的 。 作为迄今为止规模最大的人类胚胎研究之一 ， Zernicka-Goetz研究小组从体外培养的16个胚胎中分离出了4820个单细胞 ， 并对其进行分析 。 这些胚胎处于着床期（第5天）到准备形成原肠胚（第11天）之间的阶段 。 单细胞RNA测序揭示了在胚胎细胞从全能性（totipotency ， 即仍具有分化为体内各种细胞的潜能）向多能性（pluripotency ， 一种更加分化的状态）转变的过程中 ， 哪些基因会关闭 ， 又有哪些会开启[4
。
虽然小鼠胚胎发育中的这些发育信号已经揭晓 ， 但这是首批揭示参与人类胚胎发育分子的研究之一 。
一个在体外培养的受精后第10天的人类胚胎 ， 图中可见将发育为胎儿的细胞（紫色部分） 。 来源：Zernicka-Goetz Laboratory Cambridge University/Science Photo Library
在其他一些必须依赖人类胚胎的实验中 ， Brivanlou团队和Zernicka-Goetz团队追踪了那些携带有非整倍体细胞（aneuploid cell）的人类胚胎的命运 。 非整倍体细胞有染色体数量异常 ， 而这种异常被认为造成了多达半数的早期流产 。
IVF诊疗机构在分析胚胎的遗传健康状况时 ， 通常仅检测少量胚胎细胞 。 但多项实验结果表明 ， 这样的分析结果可能具有误导性 。 Zernicka-Goetz研究小组发现 ， 被诊断有某些类型的非整倍性的胚胎在体外培养中仍能正常发育[5
。 Brivanlou小组分析了人类胚胎从第3天到第14天的基因表达 ， 他们发现那些染色体数量异常的细胞会被清除——这些异常细胞或是发育为支持性组织 ， 或是凋亡后被清除[6
。 这两项研究都表明 ， IVF胚胎上常用的非整倍体检测 ， 可能将许多胚胎被误诊为“不健康” 。
这些发现要归功于人类胚胎 ， Brivanlou说道 。 “如果不能直接观察人类胚胎的发育 ， 我们便无法取得这些认识 。 ”他说 。 目前Brivanlou正在规划试验（其中一些实验可能要持续到第14天之后） ， 以探索携带非整倍体细胞的胚胎的自我调节机制 。
超越两周限制
动物胚胎研究领域的研究人员已经将动物胚胎的体外培养时限不断外推 ， 已经超过了相当于人类胚胎发育第14天 ， 这可能会为后续人类胚胎的体外培养的进步奠定基础 。 2021年3月 ， 以色列魏茨曼科学研究所的Jacob Hanna研究小组将小鼠胚胎的体外培养时长从第5.5天延长至第11天（大致相当于人类胚胎的第13天到第30天）[7
。 尽管其他研究人员认为该实验过程太过繁琐 ， 但Hanna仍取得了理想的结果——这些小鼠胚胎顺利生长至器官发育的阶段 。
Brivanlou和Zernicka-Goetz都计划进一步扩展人类胚胎体外培养的时限 ， 在人类胚胎中实现Hanna团队在小鼠胚胎中所做的工作 。 Brivanlou想要解码将干细胞转变为首批脑细胞的遗传程序 ， 他还希望能揭示调控四腔心脏形成的分子指令 。 这两个生理事件都发生在第14天之后 ， 而揭开它们背后的机制则是理解神经发育障碍和常见先天性心脏缺陷的关键 。
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