成立于2015年的 ReCode Therapeutics 率先开始探索使用tRNA来治疗囊性纤维化 。 但该公司的研发重点是使用器官特异性LNP载体递送mRNA来治疗囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍等疾病 。
2018年 ， 加州大学圣地亚哥分校的 Prashant Mali创立了Shape Therapeutics ， 开始开发基于阻抑tRNA（suppressor tRNA）的疗法 ， 用来治疗Rett综合征 ， 这是一种由MECP2基因无义突变引起的神经发育障碍疾病 。 Prashant Mali 曾是乔治·丘奇（George Church）的博士后 ， 也是最早研究CRISPR基因编辑研究人员之一 。 tRNA疗法只是 Shape Therapeutics的研究方向之一 ， 该公司还在研究基于腺苷脱氨酶（ADAR）的RNA编辑 ， 以及新型AAV递送载体的开发 。
Tevard Biosciences 情况也类似 ， 该公司的两位联合创始人Daniel Fischer和 Warren Lammert他们二人的女儿都患上了一种名为Dravet综合征的罕见病 ， 这是一种在婴儿期出现症状的发育性及癫痫性脑病 ， 猝死率为10% ， 多数患者存在不同程度的认知发育落后 ， 该疾病大多是因为SCN1A基因突变所致 。 他们成立这家公司的目的是想逆转Dravet综合征 ， 这也是公司名称Tevard的由来（Dravet倒过来拼写） 。 最初 ， 该公司想通过碱基编辑技术进行治疗 ， 碱基编辑技术开创者刘如谦（David Liu）也是该公司的科学顾问 。 但在2017年 ， 约翰·霍普金斯大学的 Jeff Coller和Whitehead研究所的 Harvey Lodish的一次交流改变了 Tevard Biosciences公司的想法 。 Jeff Coller 当时已经证明了特定基因的mRNA中的密码子丰度与细胞中对应tRNA的浓度可以极大地改变蛋白质表达水平 ， 也就是所谓的密码子优化的概念 。 他们意识到 ， 可以利用这一点开发增强型tRNA疗法用来治疗Dravet综合征 。
增强型tRNA疗法目前 ， 该公司已经证实 ， 通过3种增强tRNA混合物 ， 可以将SCN1A基因的表达水平提高约一倍 ， 而不会显著影响其他基因的表达 。 此外 ， 大约25%的Dravet综合征患者是因为SCN1A基因出现了无义突变所致 ， 对这这些患者 ， 还需要通过阻抑tRNA（suppressor tRNA）疗法来治疗 。
2021年11月 ， Flagship Pioneering 投资5000万美元成立了一家名为Alltrna的新公司 ， 该公司自称是“世界第一家tRNA平台公司” 。 该公司旨在通过开发工程化tRNA疗法治疗数千种因基因突变导致终止密码子提前、蛋白质翻译中止的遗传疾病和癌症 。 Alltrna公司表示 ， 已经成功应用机器学习来揭示tRNA生物学的独特语言 ， 这种语言比宇宙中的原子数量还多 ， 可以将强大的生物学变成可编程药物 。 他们还表示 ， Alltrna公司业界首创的平台整合了跨tRNA生物学和模态空间学习 ， 以释放tRNA的全部治疗潜力并设计具有所需治疗特性的tRNA寡核苷酸 。
2022年2月23日 ， hC Bioscience完成2400万美元A轮融资 ， tRNA疗法领域再添重磅玩家 。 该公司除了开发针对无义突变导致的蛋白质翻译提前终止的疾病的tRNA疗法外 ， 还开发针对由不需要的蛋白质引起的疾病的tRNA疗法 ， 通过标记这种致病蛋白 ， 从而破坏该蛋白 ， 达到治疗疾病的目的 。
所有治疗性tRNA公司都希望利用其他类型基因药物取得的技术进步 ， 包括mRNA疫苗、病毒载体递送的基因替代疗法 ， 以及基于CRISPR的基因编辑疗法 。 但他们也面临着与这些基因疗法公司同样的难题——如何将治疗组分安全有效的递送到患者的细胞中 。 腺相关病毒（AAV）和脂质纳米颗粒（LNP）是目前大多数治疗性tRNA公司首选的递送系统 。 北京大学药学院夏青教授表示 ， 与其他类型的基因药物相比 ， tRNA疗法有两个明显优势 ， 首先 ， 对于这种终止密码子提前的无义突变 ， tRNA疗法具有通用性 ， 一种tRNA疗法可治疗数千种遗传病；其次 ， tRNA很小 ， 因此不会出现像使用AAV载体递送某些完整基因或CRISPR核酸酶时存在的尺寸限制 。 夏青教授团队于2021年8月在 Nature Biomedical Engineering 期刊发表论文【5】 ， 该研究首次实现了利用基因密码子扩展技术恢复内源性Dystrophin蛋白的全长表达 ， 在肌肉干细胞和PylRS/mdx小鼠疾病模型上系统评价了该方法用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的安全性、有效性和可行性 ， 并完成了不同方式递送AAV-PylRS-tRNAPyl系统的安全性和治疗效果评价 ， 为DMD和无义突变罕见病治疗提供了新策略 。
基于这项研究成果 ， 夏青教授于2021年9月成了启夏解码（QiXia Decode Therapeutics） ， 据悉 ， 启夏解码已完成约1600万美元融资 ， 公司目前正在推进肌营养不良疾病和结直肠无义突变肿瘤的研发工作 。 截至目前 ， 还没有tRNA疗法进入临床试验 ， tRNA疗法的效果是否优于现有的基因替代疗法、促通读药物或基因编辑疗法 ， 目前还不得而知 。 但可以肯定的是tRNA疗法的通用性 ， 一旦被证实能够安全有效地进行 ， 将为基因治疗打开一扇全新的大门 。
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