肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）是一个由29 个成员组成的蛋白质超家族 ， 在人类免疫系统中发挥着重要作用 。 CD137(4-1BB)是TNFRSF成员之一 ， TNFRSF成员的特征是通过形成富含半胱氨酸胞外结构域的二硫键结合TNF的能力 。 与其他TNFRSF成员一样 ， 三个单体的4-1BB与三聚化的CD137L结合 ， 激活细胞内信号 。
【肿瘤免疫明星靶点：靶向CD137的双抗策略】CD137于1989年被鉴定为一种诱导基因 ， 在抗原启动的T细胞上表达 ， 而在静止的T细胞上不表达 。 此外 ， 已知其在树突状细胞（DC）、自然杀伤细胞（NKs）、活化的CD4+和CD8+T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤T细胞（NKT）和肥大细胞中表达 ， 但骨髓源性抑制细胞（MDSCs）在其表面不表达该分子 。 抗CD137抗体具有激活细胞毒性T细胞和增加γ干扰素（IFN-γ）生成的能力 ， 靶向CD137的双抗和多抗在抗癌方面显示出巨大的潜力 。
靶向CD137的双抗
在针对TNFRSF共刺激受体的临床试验中 ， CD137似乎是最有希望的靶点 。 为了在维持药效的同时降低全身性CD137激动剂对肝脏的毒性 ， 用同时与肿瘤相关抗原（TAA）结合的双特异性分子靶向CD137 ， 将CD137+T细胞激动剂限制在肿瘤微环境中似乎是一种理想的方法 。
首先 ， 只有暴露抗原的T细胞（CD137+T细胞）参与靶向TAA ， 因此 ， 靶向非肿瘤毒性的细胞因子释放综合征（CRS）可以最小化 。
第二 ， CD137靶向双特异性抗体可能比CD3靶向双特异性抗体对抗原丢失更耐受 ， 因为CD137刺激可独立于MHC或抗原扩增肿瘤反应性记忆T细胞 。 记忆性T细胞池扩大了 ， 就可以识别多种肿瘤抗原 。
最后 ， 相比CD3+T细胞导向 ， CD137的激活可以减轻T细胞衰竭 。 数据表明 ， CD137共刺激可恢复小鼠耗尽的CD8+TIL的功能 ， 延长细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的持续时间 ， 增强CTL功能 。
GEN1046
是一种靶向PD-L1和CD137的双特异性抗体 。 PD-L1作为TAA ， 同时GEN1046也抑制PD-L1通路的信号 。 在1期临床实验中 ， 虽然未达到MTD ， 但报告了3级肝毒性 。 在接受有效剂量治疗的56名患者中有4例PRs ， DCR 65.6% 。 在队列扩展试验中 ， 观察到了先前使用检查点抑制剂治疗的NSCLC患者的初步抗肿瘤疗效 。 这两项研究支持CD137靶向双特异性分子在实体瘤中的应用 。
ES101
ES101是一个靶向PD-L1/4-1BB的四价双特异性抗体 ， 包含4个结合域 ， 其中两个靶向PD-L1 ， 另外两个靶向4-1BB 。
ES101与肿瘤细胞表面的PD-L1结合 ， 可以解除PD-1/PD-L1介导的免疫检查点抑制效应；另一方面ES101也可以结合T细胞表面的4-1BB ， 但是只有当ES101结合了PD-L1之后 ， 4-1BB结合域才有可能驱动4-1BB分子在T细胞表面的聚集 ， 这就使得4-1BB介导的免疫激活效应集中于肿瘤附近的T细胞 ， 有效降低了潜在的脱靶毒性 。 ES101目前处于2期临床试验阶段 。
TJ-CD4B
TJ-CD4B（又称ABL111） ， 是开发的靶CLDN18.2和4-1BB的双特异性抗体 ， 已经获FDA批准开展临床研究 。
TJ-CD4B具有独特4-1BB结合表位 ， 使其仅在与Claudin 18.2结合时才会激活T细胞 。 TJ-CD4B的这一特性既增强了抗肿瘤免疫力 ， 也降低了因4-1BB广泛表达而过度激活T细胞引起的肝毒性风险和降低全身免疫反应风险 。
TJ-L14B
TJ-L14B是创新双抗产品 ， 同时靶向PD-L1和4-1BB ， 通过阻断PD-L1信号并刺激4-1BB信号 ， 激活T细胞产生抗肿瘤协同作用 。 临床前研究表明 ， 在给药剂量相同的前提下 ， TJ-L14B的抗肿瘤活性既优于PD-L1抗体或4-1BB抗体的单药或联合治疗又非常持久 。 已于2021年4月在美国启动了TJ-L14B用于治疗局部晚期或转移性实体瘤的1期临床试验（NCT04762641） 。
PM1003
PM1003是一款靶向PD-L1和4-1BB的双特异性抗体 ， 根据药审中心CDE官网公示 ， 普米斯生物的PM1003注射液的临床试验申请获批 ， 拟用于治疗晚期恶性实体瘤 。
ATG-101
ATG-101是一种新型PD-L1/4-1BB双特异性抗体 ， 拟用于治疗血液系统恶性肿瘤及实体瘤 。 目前 ， ATG-101正在转移性/晚期实体瘤和成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中 ， 开展首次人体1期试验 。
PRS-343
PRS-343是一种靶向HER2和CD137的双特异性分子 ， 目前正在进行HER2阳性实体瘤的I期临床研究 。 在接受有效剂量治疗的患者中（n=33） ， 12%的患者达到ORR ， 包括1个CR ， 疾病控制率（DCR）为52% ， 没有DLT报告 。
引人注目的是 ， 在中枢神经系统中也没有CRS或毒性的报道 ， 这突出了CD137靶向与CD3靶向双特异性化合物的进一步优势 。 PRS-343在临床上与atezolizumab联合应用也有报道 ， 但联合应用似乎缺乏叠加效应 。
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